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Fattori di crescita insulino-simili

I fattori di crescita insulino-simili (insulin-like growth factors, IGF) anche noti come somatomedine, sono ormoni peptidici dalle proprietà anaboliche, prodotti principalmente dal fegato e in minor quantità dai condroblasti differenziati, sotto lo stimolo dell’ormone della crescita ipofisario (growth hormone, GH).

Esistono due peptidi:

  • IGF-1 (somatomedina C), GH-dipendente e prodotto soprattutto durante la pubertà
    IGF-2 (somatomedina A), presente nella vita fetale
  • L’asse dell’IGF è un sistema complesso costituito da due recettori di superficie cellulare (IGF1R e IGF2R), due ligandi (IGF-1 e IGF -2), una famiglia di sei proteine leganti l’IGF ad alta affinità (IGFBP-1, IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-4, IGFBP-5 e IGFBP-6), nonché le proteasi associate alle IGFBP.

Il recettore per IGF-1 è una proteina transmembrana, formata da due subunità α (135 kDa ciascuna) e due subunità β (90 kDa ciascuna).Le due subunità α, interamente extracellulari, contengono il sito di legame per l’ormone; le due subunità β, che attraversano la membrana e sono principalmente intracellulari, possiedono l’attività tirosin-chinasica.IGF1-R, espresso da quasi tutte le cellule dell’organismo, risulta strutturalmente e funzionalmente correlato con il recettore per l’insulina (IR). L’omologia fra i due recettori è circa del 60%​1,2​. In tessuti che esprimono sia IGF1-R sia IR, i due recettori formano recettori ibridi IGF 1-R/IR che si comportano come i recettori IGF1-R avendo una maggiore affinità di legame per l’IGF1 e mediando prevalentemente azioni mitogeniche piuttosto che metaboliche​3​ [6].

IGF1-R, dunque, lega preferenzialmente IGF1, possiede un sito ad alta affinità per IGF2 ed è in grado di legare, seppur in maniera minore, l’insulina. L’espressione di questo recettore è regolata dallo stesso IGF1, da fattori stimolanti come PDGF, oncogeni, fattori di trascrizione e da fattori inibenti come le stesse IGFBP, l’insulina e geni oncosoppressori [7].

Il legame del recettore con IGF1 determina un cambiamento conformazionale delle due subunità α e β che porta all’attivazione dei loro siti tirosin-chinasici che così si fosforilano reciprocamente. Alle tirosine fosforilate del recettore poste in vicinanza del plasmalemma si legano le proteine substrato, IRS (insulin receptor substrate) 1 e 2 (8). Queste possiedono un dominio PH (plecstrin homology; omologo della proteina plecstrina) a livello dell’N-terminale che presenta un sito di legame per i fosfolipidi del plasmalemma, ed un dominio PTB (phosphotyrosine binding) di legame per le fosfotirosine del recettore. Il legame di IRS1/2 al recettore determina la fosforilazione di residui tirosinici del C-terminale di IRS1/2 che acquisisce così la capacità di legarsi a proteine con un dominio SH2 (src homeodomain 2), come l’enzima PI3K (fosfatidil inositolo 3-chinasi) e la proteina adattatrice GRB2. Il legame di IRS1/2 polifosforilato con proteine con il dominio SH2 determina la loro transizione dallo stato inattivo allo stato attivo. L’attivazione di PI3K attiva la via dei 3-fosfoinositidi, mentre quella della GRB2 attiva la cascata delle MAP (mitogen activated protein) chinasi.Il segnale di trasduzione attivato dalle MAP chinasi è il principale responsabile per la crescita cellulare e la proliferazione, mentre la via di trasduzione PI3K / AKT ha azione sulla regolazione dei processi metabolici, incluso il trasporto di glucosio e la glicogenosintesi, l’attivazione delle vie anti-apoptotiche, e la stimolazione della sintesi proteica [9].
L’IGF-1 esercita quindi effetti pleiotropici attraverso numerose vie di segnale intracellulare; una delle sue principali azioni è la promozione della crescita, ma agisce anche sul metabolismo del glucosio e dei lipidi; favorisce l’azione dell’insulina, inibisce la lipolisi e induce la lipogenesi [10,11].

Aumentati livelli di insulinemia si associano ad aumentata attivazione di IGF1R e del potenziale mitogenico delle cellule; inoltre l’iperinsulinemia si associa ad aumentati livelli circolanti di IGF1 in quanto l’insulina sopprime IGFBP1 e -2, fattori che regolano la biodisponibilità di IGF1 nei tessuti periferici.
L’IGF1 è il peptide insulino-simile più studiato come regolatore del metabolismo energetico e della crescita, con ruoli cruciali nei disordini metabolici correlati all’insulino-resistenza come l’obesità, la sindrome metabolica, il diabete mellito tipo 2 e nelle patologie cardio-vascolari [12-16]. In questo contesto numerosi studi propongono per il sistema dell’IGF1 un ruolo importante nella neurodegenerazione [17] e nello sviluppo di tumori associato ad insulino-resistenza [18,19]

Numerose meta-analisi e studi epidemiologici prospettici mostrano che elevati livelli di IGF1 sono correlati con un elevato rischio di cancro [18] e questo coinvolgimento della via di segnalazione di IGF1 nello sviluppo e progressione di tumori ha portato allo studio di nuove terapie oncologiche con utilizzo di anticorpi monoclonali rivolti contro i peptidi IGF1 e l’IGF1R [20].

Bibliografia

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