Il Diabete Monogenico

Le forme monogeniche rappresentano l’1-2% dei casi di diabete nei soggetti giovani. Il gene viene ereditato da un genitore, anche se a volte si tratta di una mutazione spontanea. Solitamente nel diabete monogenico si ha ridotta capacità di produzione o secrezione dell’insulina, ma esistono anche varianti rare caratterizzate da insulino-resistenza. Il MODY è la forma più comune di diabete monogenico ed è caratterizzato da un difetto della secrezione insulinica.

MODY

Il termine MODY (maturity-onset diabetes of the young) indica una forma di diabete monogenico caratterizzato da insorgenza precoce, trasmissione autosomica dominante e alterazione della funzione β-cellulare. E’ la forma più comune di diabete monogenico (1-2% dei casi di diabete in Europa) anche se, per le caratteristiche cliniche simili, spesso i pazienti sono classificati come diabetici di tipo 1 o 2. In un’analisi nel Regno Unito più dell’80% dei pazienti non vengono diagnosticati correttamente, con un ritardo fino a 12 anni per la diagnosi di MODY^​1​. Sono stati identificati 13 sottotipi di MODY in base al gene responsabile (Tabella 1) ma mutazioni in GCK (glucokinase) e HNF1A (hepatocyte-nuclear factor 1α) rappresentano il 70% dei casi^​2​.

GCK-MODY2 è caratterizzato da modesta iperglicemia a digiuno dalla nascita con lieve deterioramento del compenso con l’avanzare dell’età. GCK nella β-cellula facilita il rilascio di insulina in modo glucosio-dipendente. Mutazioni inattivanti eterozigoti di GCK alzano la soglia glicemica per la secrezione insulinica. Nei soggetti omozigoti si ha perdita completa di funzione dell’enzima ma è una condizione molto rara^​3​. Dovrebbero essere sottoposti alla ricerca di mutazioni in GCK i bambini che presentano alterata glicemia a digiuno persistente (≥99 mg/dl), HbA1c appena sopra i limiti normali, o un incremento della glicemia dopo 2 h da OGTT <83 mg/dl. La presenza d’iperglicemia nei genitori aumenta il sospetto diagnostico.
Bambini e giovani adulti con iperglicemia e storia familiare di diabete (almeno 2 generazioni) hanno l’indicazione a eseguire il test per la mutazione del gene HNF1A. Questa forma di MODY presenta maggiore gravità rispetto alla precedente e può causare complicanze a lungo termine. HNF1A regola la secrezione insulinica, lo sviluppo, la proliferazione e l’apoptosi delle β-cellule. Mutazioni di questo fattore alterano l’espressione di geni coinvolti nel trasporto e nel metabolismo del glucosio. I soggetti con HNF1A-MODY 3 presentano normale glicemia alla nascita, sono magri e con normale sensibilità all’insulina. Il diabete si manifesta con l’avanzare dell’età a causa del deterioramento della secrezione insulinica che determina peggioramento del compenso e successivo sviluppo di complicanze croniche^​4​. In tutti i casi sospetti, sia per mutazioni di GCK sia di HNF1A, deve essere confermata l’assenza di auto-anticorpi contro antigeni β-cellulari. In caso di negatività per GCK e HNF1A potranno essere testati gli altri geni, partendo da quelli per MODY 1 e 5, e a seguire gli altri con frequenza minore.
Spesso succede che l’iperglicemia sia scoperta durante la gravidanza; è opportuno fare il test per GCK quando vi è persistente aumento della glicemia a digiuno prima, durante e dopo la gravidanza, incremento della glicemia a 1h da OGTT e familiarità per diabete, con autoanticorpi negativi^​1​.
In figura è presentato un algoritmo per identificare i soggetti da sottoporre a test diagnostico. Tra i criteri la giovane età d’insorgenza di diabete/iperglicemia, l’assenza di autoanticorpi e la familiarità. Sono disponibili anche dei calcolatori (www.diabetesgenes.org) con i quali, valutando l’età alla diagnosi, il BMI, l’HbA1c, il sesso, la familiarità e il trattamento farmacologico viene determinata la probabilità di diagnosi di MODY con un’eccellente capacità di discriminazione.
Per i pazienti HNF1A-MODY3 inizialmente può essere sufficiente la sola dieta anche se la maggior parte di essi avrà bisogno di trattamento farmacologico con ipoglicemizzanti orali (con ottima risposta alle sulfaniluree) o insulina. Nei pazienti GCK-MODY2 l’iperglicemia non peggiora, le complicanze sono rare e solo eccezionalmente necessitano di trattamento farmacologico^​5​.

Diabete Neonatale

Il diabete che si manifesta sotto i 6 mesi di età è definito diabete “neonatale”, è molto raro (1/100.000 nati vivi) e in circa l’80-85% dei casi ha una causa monogenica. Si differenzia dal diabete di tipo 1 in quanto non vi è nessuna caratteristica di autoimmunità. Il diabete neonatale può essere transitorio (TNDM) o permanente (PNDM). Il TNDM è legato all’eccessiva espressione di geni situati sul cromosoma 6, mentre il PNDM è dovuto a mutazioni autosomiche dominanti nei geni KCNJ11 e ABCC8 che codificano rispettivamente per le subunità Kir6.2 e SUR1 dei canali del potassio ATP-dipendenti delle β-cellule. I neonati con TNDM presentano il diabete nelle prime settimane di vita ma vanno incontro a remissione dopo pochi mesi, con possibili ricadute fino allo stato di diabete permanente durante l’adolescenza. Nel PNDM la mancata secrezione di insulina comincia nel tardo periodo fetale o all’inizio del periodo post-natale e non va incontro a remissione^​6​. Le analisi genetiche permettono di distinguere il TNDM dal PNDM nel periodo neonatale con conseguenze terapeutiche importanti, consentendo di iniziare il trattamento con sulfaniluree nei pazienti con mutazioni dei geni KCNJ11 e ABCC8.

Sindromi da Insulino-resistenza

Si distinguono due tipi principali di sindromi da insulino-resistenza: quelle in cui vi è un difetto nella trasduzione del segnale dell’insulina e quelle in cui vi è un’incapacità di riconoscimento del segnale dell’insulina da parte del tessuto adiposo (insufficienza adiposa). La resistenza primaria all’insulina può essere suddivisa in una forma “generalizzata”, in cui è presente un difetto a livello del recettore dell’insulina, e una forma “parziale” in cui il difetto è limitato ad alcuni elementi della via di trasduzione del segnale oppure interessa soltanto alcuni tessuti.
L’insufficienza adiposa può essere suddivisa in due forme: una è caratterizzata da lipodistrofia derivante da un’alterazione della formazione del tessuto adiposo e porta a una grave insulino-resistenza in presenza di una massa di tessuto adiposo ridotta o normale, mentre l’altra è caratterizzata da un accumulo incontrollato di tessuto adiposo, solitamente dovuto a iperfagia.
In alcuni casi la sindrome è causata da mutazioni eterozigoti del gene del recettore dell’insulina che interessano la regione che codifica per la tirosinchinasi con trasmissione autosomica dominante. Sono stati osservati anche casi associati alle mutazioni omozigoti del dominio che lega il recettore dell’insulina^​7​.

DIDMOAD

La sindrome di Wolfram, chiamata anche DIDMOAD (acronimo inglese per diabete insipido, diabete mellito, atrofia ottica e sordità), è una malattia genetica rara neurodegenerativa causata dalla mutazione nel gene WFS1.
E’ caratterizzata da diabete mellito a esordio infantile senza autoanticorpi, diabete insipido, atrofia ottica bilaterale e segni neurologici. Sono stati descritti circa 300 casi e la prevalenza stimata è 1/160.000. Il primo sintomo è in genere il diabete mellito, che viene di solito diagnosticato intorno ai 6 anni a cui segue la comparsa dell’atrofia ottica con perdita della visione dei colori e della visione periferica; l’aspettativa di vita è di circa 30 anni^​8​.