L’aumento patologico di ormoni della controregolazione insulinica (glucagone, cortisolo, ormone della crescita o GH, catecolamine) presente in alcune endocrinopatie può condurre allo sviluppo di diabete mellito secondario. Tali condizioni devono essere sospettate nel caso di insorgenza di diabete in soggetti non tipicamente a rischio (es. giovani normopeso), con valori glicemici in rapido deterioramento e/o di difficile controllo, o nel caso di inatteso peggioramento di un diabete preesistente. Spesso il trattamento dell’endocrinopatia determina il miglioramento del quadro glico-metabolico.
ACROMEGALIA
È una condizione di cronica ipersecrezione di GH con aumento di IGF1. La causa più frequente sono gli adenomi ipofisari GH-secernenti. Il GH stimola proteosintesi e gluconeogenesi e induce insulino-resistenza, cui spesso corrisponde iperinsulinemia compensatoria; se la secrezione insulinica è insufficiente si può però sviluppare diabete franco. L’acromegalia non controllata si caratterizza per un aumentato rischio cardiovascolare (tra le principali cause di mortalità), cui il diabete può contribuire pur in presenza di un fenotipo non tipico (non è generalmente presente obesità viscerale).
La diagnosi è inizialmente clinica (Fig.1 e 2), richiedendo poi la conferma biochimica (aumenti livelli di IGF-1 con GH non sopprimibile dopo OGTT) e neuroradiologica (RMN della regione sellare con mdc). I trattamenti consistono in chirurgia (prima scelta), terapia medica e/o terapia radiante. I farmaci più utilizzati sono gli analoghi della somatostatina (SSTA; prima generazione: Octreotide e Lanreotide; nuova generazione: Pasireotide). Tutti gli SSTA sono in grado di inibire la secrezione insulinica comportando un peggioramento delle glicemie; il rischio è maggiore per Pasireotide che, per profilo recettoriale, inibisce anche la risposta incretinica. In questo contesto, la prima linea del trattamento ipoglicemizzante è la metformina; soprattutto con Pasireotide si possono impiegare i farmaci incretinici, ma talvolta si rende necessaria la terapia insulinica. Il Pegvisomant (antagonista del recettore del GH), viceversa, impiegato da solo o in combinazione, può portare ad un miglioramento del controllo glicemico.
SINDROME DI CUSHING
È causata da un cronico eccesso di cortisolo. La causa più frequente è l’assunzione esogena di glucocorticoidi. L’ipercortisolismo endogeno può essere causato da adenomi ipofisari ACTH-secernenti (malattia di Cushing, 80% dei casi), secrezione ectopica di ACTH (es. microcitoma polmonare), o ipersecrezione surrenalica autonoma di cortisolo (iperplasia, adenoma, carcinoma).
I glucocorticoidi stimolano il rilascio di precursori gluconeogenetici e la gluconeogenesi epatica e renale, riducono l’uptake periferico del glucosio e inibiscono la secrezione insulinica ed incretinica.
Ad impattare sul metabolismo glucidico è sia l’eccesso assoluto di cortisolo che la perdita del suo ritmo circadiano (normalmente con picco mattutino e nadir notturno): l’iperglicemia si manifesta soprattutto nel post-pranzo e nel pomeriggio-sera; l’OGTT è più sensibile della sola glicemia a digiuno nella diagnosi. È descritto lo sviluppo di coma iperglicemico iperosmolare.
Non ci sono indicazioni specifiche per il trattamento del diabete mellito nella sindrome di Cushing endogena, ma si possono mutuare i dati sul diabete metasteroideo: si possono impiegare terapia ipoglicemizzante orale (in particolare insulino sensibilizzanti e DPP4-i), oppure terapia insulinica basale o multiniettiva (somministrando 30% della dose giornaliera come insulina basale e 70% come boli preprandiali). Anche nel trattamento della malattia di Cushing può essere impiegata Pasireotide, che in questa categoria di pazienti si accompagna ad un rischio ancora maggiore di peggioramento glicometabolico.
IPERTIROIDISMO
L’eccesso di ormone tiroideo comporta un aumento del metabolismo basale che stimola calorigenesi, catabolismo proteico, lipolisi con incremento degli acidi grassi liberi e riduzione della colesterolemia; lo sviluppo di diabete è multifattoriale: si osservano accelerata clearance dell’insulina, gluconeogenesi epatica, rapido assorbimento intestinale di glucosio, produzione muscolare di lattati gluconeogenetici (ciclo di Cori), e aumentata secrezione di catecolamine per via ipotalamica. In genere si sviluppa una iperinsulinemia che compensa queste alterazioni metaboliche.
Possono essere causa di ipertiroidismo il morbo di Graves-Basedow, il gozzo multinodulare tossico, l’adenoma singolo tossico, l’iperemesi gravidica. Altre cause di tireotossicosi sono i carichi di iodio (mezzi di contrasto, amiodarone), o le fasi distruttive delle tiroiditi. È raro l’ipertiroidismo centrale da inappropriata secrezione di TSH. È frequente l’associazione tra morbo di Graves e diabete mellito 1. Per la diagnosi differenziale si impiegano i dati anamnestici, laboratoristici (funzione tiroidea, anticorpi anti-tireglobulina/tiroperossidasi/recettore del TSH, emocromo, VES), ecografia e scintigrafia tiroidea. Il trattamento dipende dalla causa e può essere farmacologico, radiometabolico, chirurgico o mini-invasivo. Per quanto riguarda il controllo glicemico, i pazienti ipertiroidei richiedono generalmente più alte dosi di insulina, mentre è sconsigliato l’uso di tiazolidinedioni nel m. di Graves data l’associazione con peggioramento dell’oftalmopatia.
FEOCROMOCITOMA, PARAGANGLIOMA
Sono tumori che originano dalla porzione midollare del surrene o dai paragangli e secernono catecolamine. Si possono riscontrare nell’ambito di sindromi familiari (MEN2A o B, Neurofibromatosi 1, Von Hippel Lindau…). Meno del 10% è maligno.
L’iperglicemia è conseguente alla stimolazione dei recettori α e β adrenergici, con ridotta secrezione di insulina, aumento del glucagone, glicogenolisi e gluconeogenesi epatica, lipolisi, e ridotto uptake muscolare di glucosio con insulino-resistenza.
I sintomi tipici sono cefalea, palpitazioni, ansia, angina, addominalgia, ipertensione arteriosa anche accessionale, sudorazione. Il diabete franco è raro, ma si osserva alterata tolleranza ai carboidrati nel 30% dei casi e alterata glicemia a digiuno nel 50%. Sono descritti anche rari casi di chetoacidosi diabetica.
Lo screening nei casi sospetti consiste nel dosaggio di catecolamine e metanefrine frazionate sulle urine delle 24 ore, e/o metanefrine frazionate plasmatiche, seguito da imaging di localizzazione (TC o RMN addome, scintigrafia con MIBG, 18F-DOPA-PET). Il trattamento consiste nella rimozione chirurgica della neoplasia. Nei pazienti con diabete, il trattamento non differisce da quello solitamente raccomandato, essendo la metformina la prima linea di trattamento, o l’insulina nel periodo peri-operatorio. La terapia ipoglicemizzante va poi titolata, poichè è frequente il miglioramento dell’iperglicemia dopo la chirurgia definitiva.
GLUCAGONOMA, SOMATOSTATINOMA
Sono tumori estremamente rari. Il glucagonoma origina dalle cellule α pancreatiche e determina iperglucagonemia cronica; è associato alla sindrome delle 4 D (Diabete, Depressione, Deep Venous Thrombosis e Dermatite come eritema necrolitico migrante). L’ipoaminoacidemia data dall’eccesso di glucagone causa stomatite, anemia e calo ponderale; è spesso presente diarrea cronica. Si presenta come una neoplasia voluminosa e già metastatica alla diagnosi nel 75% dei casi. La diagnosi si basa sulla presenza di una massa pancreatica con alti livelli di glucagone. La terapia è chirurgica; l’iperglucagonemia può essere controllata con analoghi della somatostatina, che tuttavia non sempre sono efficaci nella normalizzazione della glicemia; forme metastatiche sono candidabili a chemioterapia. Il somatostatinoma si localizza a livello pancreatico o duodenale; il diabete si associa in questo caso a colelitiasi e steatorrea. Il trattamento del tumore si associa a miglioramento glicemico, mentre non ci sono raccomandazioni specifiche sul trattamento ipoglicemizzante da preferire in questi pazienti.
BIBLIOGRAFIA
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