Diabete correlato a fibrosi cistica

La fibrosi cistica (FC) è una sindrome autosomica recessiva che coinvolge le ghiandole esocrine di molteplici tessuti epiteliali¹ , esitando in una clinica a carico soprattutto di polmoni e apparato digerente.
Il 90% dei pazienti presenta coinvolgimento polmonare e la patologia respiratoria terminale rappresenta la principale causa di morte.

DIABETE CORRELATO ALLA FIBROSI CISTICA

Il diabete correlato alla fibrosi cistica (Cystic Fibrosis Related Diabetes, CFRD) è la complicanza più comune nei pazienti con FC, presentandosi nel 20% degli adolescenti e nel 40-50% degli adulti²
La diagnosi di CFRD ha un impatto negativo sulla sopravvivenza del paziente, associandosi a una riduzione della funzionalità polmonare, ad un aumento del catabolismo proteico e della perdita di peso³.
Se da un lato le condizioni di iperglicemia e di immunodepressione proprie del diabete favoriscono il proliferare della flora batterica polmonare, dall’altro la diatesi catabolica causata dalla ridotta azione periferica dell’insulina incide negativamente sulle già ridotte performance muscolari dei pazienti, favorendo e accelerando l’instaurarsi dell’insufficienza respiratoria.

PATOGENESI

La patogenesi del CFRD è multifattoriale. Il deficit secretivo è stato storicamente attribuito alla distruzione β cellulare causata dalla fibrosi e dalla degenerazione del pancreas esocrino. Effettivamente, i pazienti con insufficienza pancreatica sono particolarmente a rischio di sviluppare CFRD e perfino pazienti con insufficienza pancreatica e normale risposta all’OGTT mostrano una diminuita capacità secretiva β cellulare. Tuttavia non tutti i pazienti con insufficienza pancreatica sviluppano CFRD e l’outcome metabolico è influenzato da altri fattori.
Nei soggetti senza insufficienza pancreatica esocrina l’incidenza di CFRD è sicuramente più bassa, ma comunque nettamente più alta se paragonata all’incidenza di diabete nella popolazione generale; in aggiunta, l’esordio di CFRD non è immediatamente conseguente all’insufficienza pancreatica esocrina, come accade per esempio nei soggetti affetti da altre pancreatopatie, ma presenza una latenza di circa 1 o 2 decadi, riflettendo un declino molto lento della funzione β cellulare. Studi autoptici hanno inoltre dimostrato una perdita di massa β cellulare non superiore al 50% nei soggetti con CFRD, non sufficiente a causare diabete conclamato. Peraltro, lo stesso danno è stato rilevato biopticamente in soggetti non affetti da CFRD.
É stata quindi ipotizzata la presenza di un difetto intrinseco alla beta cellula, causato dalle mutazioni del gene CFTR e che coinvolgerebbe meccanismi quali alterazioni nel potenziale di membrana, accumulo intracellulare di aggregati di proteine CFTR mutate, alterazione nel trasporto di glutatione con aumento dello stress intracellulare. In aggiunta al deficit β cellulare, anche alterazioni nella secrezione da parte delle α cellule potrebbe contribuire alla disglicemia nel CFRD, con alterazione nella risposta del glucagone alle ipoglicemie.
La maggior parte dei pazienti FC non diabetici, in condizioni di benessere, sembrano essere insulino-sensibili, tuttavia, durante le riacutizzazioni respiratorie o nei pazienti severamente compromessi, può comparire insulinoresistenza. La classica risposta allo stress fisico è caratterizzata dall’aumento degli ormoni controregolatori e dei livelli di citochine, fattori che potrebbero contribuire all’insulinoresistenza durante le infezioni in FC.
All’aumentata insulinoresistenza può infine concorrere la necessità di ricorrere all’utilizzo di farmaci glucocorticoidi (soprattutto se in vena o per os), spesso necessari per controllare la malattia e dopo trapianto di polmone/fegato. Studi recenti indicano che pazienti FC con CFRD mostrano frequentemente una ridotta sensibilità insulinica che interessa tutto lo spettro di azioni metaboliche dell’insulina (glucosio, proteine e lipidi) e che anche soggetti FC con normale tolleranza al glucosio hanno una lieve insulino-resistenza.

Diagnosi

I criteri per la diagnosi del CFRD sono gli stessi del DM1 e del DM2⁴. Molteplici studi tuttavia, tra cui quello condotto da Godbout et al, nel 2008 hanno evidenziato come l’HbA1c in questi pazienti non sia un parametro abbastanza sensibile a scopo diagnostico⁵.

Screening

Lo screening per CFRD viene eseguito con un OGTT test di 2 ore con 75 mg di glucosio, da effettuarsi ogni anno a partire dai 10 anni d’età, in pazienti con una clinica stabile da almeno 6 settimane.
Nei pazienti che assumono terapia antibiotica e/o steroidea nel contesto di una esacerbazione polmonare è necessario monitorare la glicemia tramite DTX a digiuno e post-prandiale nelle prime 48h, eventualmente confermando i risultati alterati con prelievo di glicemia a digiuno su sangue venoso.

Terapia

I pazienti FC richiedono il 110-200% Kcal rispetto alla popolazione generale ed è assolutamente sconsigliabile limitare l’introito calorico per migliorare il controllo glicemico.
La dieta dovrebbe contenere una quota di carboidrati pari al 45-50% dell’energia totale, di grassi pari al 35-40% e di proteine pari al 15%. L’uso di integratori ipercalorici è consigliabile per raggiungere il fabbisogno calorico con l’avvertenza di aggiustare la dose di insulina, mentre formule iperlipidiciche a basso contenuto di carboidrati non sono necessarie e possono aggravare il malassorbimento⁶.
L’unica opzione raccomandata per il trattamento del CFRD è la terapia insulinica ⁷.
Lo schema insulinico deve essere flessibile in relazione all’attività fisica, all’introito calorico e alla presenza di riacutizzazione respiratoria. In caso di necessità di impostazione di terapia con analogo lento, è stato proposto uno schema di titolazione iniziale che preveda una dose di 0.1 U/kg in monosomministrazione al mattino o alla sera. Qualora siano presenti condizioni che comportino un aumentato fabbisogno insulinico basale (riacutizzazioni, terapia steroidea), può essere prevista una titolazione iniziale con dosaggi ben più alti, fino a 1.5-3 U/kg/die.

Lo schema insulinico più utilizzato è il basal-bolus, attuabile tramite terapia multiniettiva (Multiple Daily Injection – MDI) o, in alternativa, la somministrazione sottocutanea in continuo (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion – CSII) mediante microinfusore.
Durante le riacutizzazioni polmonari, con o senza l’impiego di terapia steroidea, è di solito richiesto un incremento dei dosaggi giornalieri di insulina, al fine di compensare l’aumentata insulino-resistenza. Lo schema MDI risulta a volte inadeguato nel raggiungere il controllo glicemico ottimale in queste condizioni. La CSII associata a sensore glicemico real-time (Sensor Augmented Pump – SAP – Therapy), permette invece di raggiungere un miglior controllo glicometabolico, poiché in grado di personalizzare e modulare la terapia insulinica. Per raggiungere tali obiettivi, qualunque sia lo schema terapeutico, è necessario impostare un percorso di educazione terapeutica, attraverso anche un percorso strutturato per il conteggio dei carboidrati, in modo da gestire in modo razionale sia il fabbisogno basale che i boli prandiali di insulina.