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Genetica del Diabete Mellito tipo 1

Introduzione

Il rischio di sviluppare il diabete mellito tipo 1 (DM1) è di circa lo 0,4% nella popolazione generale, in particolare nei Pasi occidentali, tale rischio aumenta al 6-7% nei fratelli dei pazienti con DM1, arrivando a circa il 70% nei gemelli omozigoti​1​. Tali dati indicano come la genetica sia un fattore eziopatogenetico determinante nello sviluppo del DM1. La mutazione in geni chiave delle funzioni immunitarie determina sindromi caratterizzate dalla presenza del DM1, esempi sono la mutazione del gene AIRE, determinante la Sindrome Poliendocrina Autoimmune di tipo 1 che si manifesta con DM1 associato ad altre malattie endocrine autoimmuni, e la mutazione del gene FOXP3, che determina la sindrome IPEX: “disfunzione del sistema immunitario, poliendocrinopatia ed enteropatia legata al cromosoma X” caratterizzata dalla comparsa del DM1 nei primi giorni di vita​1​.

Gli approcci per studiare la suscettibilità genetica nel DM1 sono prevalentemente due: studi di associazione genetica, che hanno studiato uno specifico gene target, e gli studi di genome-wide linkage analysis (GWAS), che hanno permesso di indentificare altri geni coinvolti nella malattia prima sconosciuti​1​.

Complesso HLA

La regione del human leukocyte antigen (HLA) è situata sul cromosoma 6p21 e codifica le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). Le proteine del MHC sono localizzate sulla membrana cellulare e hanno il ruolo di presentare gli antigeni alle cellule del sistema immunitario, concorrendo nella risposta al self e non-self. Le proteine del MHC sono classificate in molecole appartenenti al sistema HLA di classe I, II e III. La classe I è presente nelle cellule nucleate e contiene gli antigeni A, B e C; la classe II è espressa solamente nelle cellule presentanti gli antigeni (cellule dendritiche e macrofagi) con antigeni DR, DQ e DP; infine, la classe III codifica per proteine del sistema del complemento.

Gli aplotipi a maggior rischio di sviluppare DM1 sono quelli legati al HLA di classe II; circa il 90% dei pazienti affetti da DM1 sono risultati essere positivi per gli aplotipi DR4-DQ8 (DR4-DQA1*03:01-DQB1*03:02) e DR3-Q2 (DRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01), la combinazione dei due aplotipi determina un rischio di sviluppare DM1 di 1:15 nella popolazione generale. Invece, l’aplotipo DR15-DQ6 sembrerebbe essere protettivo verso il DM1, con un odds ratio del 0.03​2​.

Gene dell’insulina

Il secondo più importante fattore di suscettibilità genetica per il DM1 è il gene dell’insulina (INS), situato sul cromosoma 11. Questa regione contiene una sequenza ripetuta in tandem (VTNR) con diverse classi di grandezza, che modulano la trascrizione di pro-insulina nel timo, influenzandone la tolleranza immunologica. In particolare la classe I (con minor numero di ripetizioni) determina il rischio maggiore di sviluppare DM1; al contrario, l’espressone della classe III di VTNR determina una maggiore espressione di INS e un maggior grado di tolleranza verso l’insulina​1​.

Altri geni di suscettibilità

Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22 (PTPN22)

questo gene, localizzato sul cromosoma 1p13, codifica per la lymphoid protein tyrosine phosphatase (LYP), che ha il ruolo di contrastare l’attivazione dei linfociti-T. La mutazione di questo gene determina una riduzione dell’attività di LYP, con una conseguente maggior sopravvivenza di linfociti-T autoreattivi nel timo​3​.

Cytotoxic T-lymphocyte associated protein (CTLA-4)

questo gene, localizzato sul cromosoma 2q33,  associato ad altre patologie autoimmuni, è espresso solamente nei linfociti-T citotossici, determinando una inibizione della funzione di tali cellule. Polimorfismi di questo gene possono determinare una persistenza dell’attivazione dei linfociti-T portando ad una riduzione della tolleranza immunologica​4​.

Interleukin-2 receptor subunit alpha (IL2RA-CD25)

questo gene, localizzato sul cromosoma 10, svolge una funzione critica per i linfociti-T regolatori e i polimorfismi di questo gene, che determinano una riduzione nella sua espressione, sono responsabili di un disequilibrio tra i linfociti-T regolatori e quelli attivati​5​.

Interferon-induced helicase (IFIH1)

questo gene, localizzato sul cromosoma 2, codifica per la melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5), proteina coinvolta nell’immunità innata, che riconosce il genoma RNA dei picornavirus (famiglia di enterovirus ai quale appartiene il coxackievirus B4) e responsabile della risposta del sistema immunitario all’Interferone. I polimorfismi di questo gene determinano una risposta anti-virale aumentata, che potrebbe promuovere l’autoimmunità​6​.

Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 2 (PTPN2)

questo gene, localizzato sul cromosoma 18, è uno dei responsabili dell’apoptosi delle β-cellule del pancreas in risposta ai livelli locali di interferone​7​.

Basic leucine zipper transcription factor 2 (BACH2)

questo gene, localizzato sul cromosoma 6, regola la riposte apoptotica delle citochine pro-infiammatorie nelle β-cellule del pancreas, anche in relazione con PTPN2​1​.

Ubiquitin-associated and SH3 domain-containing protein A (UBASH3A)

questo gene, localizzato sul cromosoma 21, inibisce la risposta indotta da NF-kB al livello dei linfociti T, riducendo l’espressione del gene dell’Interleuchina-2​1​.

Epigenetica

Il termine epigenetica indica le modifiche, stabili o ereditabili, che coinvolgono l’espressione genica, senza alterare la sequenza del DNA. Le modifiche epigenetiche si dividono in: metilazione del DNA, modifiche istoniche, produzione di micro-RNA (miRNA). Tali meccanismi sono coinvolti in ruoli chiave nella crescita, nello sviluppo e nella regolazione delle funzioni cellulari. Le alterazioni epigenetiche possono determinare una espressione alterata della secrezione di alcuni geni, tra i quali quelli coinvolti nelle malattie autoimmuni.

Per quanto concerne la metilazione, è stato osservato come uno stato di iper o ipo-metilazione dei geni cardini della funzionalità β-cellulare, come il gene INS, e della funzione dei linfociti-T sia correlata all’insorgenza del DM1​8​.

Gli istoni sono responsabili delle modifiche post-trascrizionali del DNA, regolando la riparazione di danni sul DNA e la stabilità cromatinica. Tra le più comuni modifiche istoniche troviamo l’acetilazione e la metilazione, che in base alla loro presenza o assenza determinano un incremento o silenziamento dell’espressione genetica. Diverse modifiche istoniche sono state individuate a livello dei geni del sistema del HLA e del CTLA-4 nei pazienti affetti da DM1​8​.

I miRNA sono degli aggregati di RNA non codificante di piccole dimensioni che regolano l’espressione genetica. I miRNA sono responsabili dei processi di sviluppo e differenziamento cellulare, nella risposta immunitaria e regolano la metilazione del DNA e le modifiche istoniche. È stato evidenziato il ruolo di diversi miRNA in corso di DM1, alcuni sono associati con la disfunzione β-cellulare, altri con la disfunzione dei linfociti-T regolatori (tabella 1)​8​.

Tabella 1. Principali funzioni dei miRNA in corso di DM1​8​.

miRNA

Modification pattern

Funzione

miR-326Aumentato nei linfociti ematiciTarget VDR; Ets-1
miR-21Ridotto nelle cellule PBMC;
aumentato nelle isole pancreatiche danneggiate dalle citochine infiammatorie
??; coinvolto nella disfunzione β-cellulare
miR-93Ridotto nelle cellule PBMC??
miR-146Ridotto nelle cellule PBMC; espressione aumentata nei linfociti Tregs in corso di DM1;
aumentato nelle isole pancreatiche danneggiate dalle citochine infiammatorie
Correlato con risposta autoimmune in atto; coinvolto nella disfunzione β-cellulare
miR-510Aumentato nei linfociti TregsCoinvolto nella funzione dei linfociti Treg
miR-342Ridotto nei linfociti TregsCoinvolto nella funzione dei linfociti Treg
miR-191Ridotto nei linfociti TregsCoinvolto nella funzione dei linfociti Treg
miR-34aAumentato nelle isole pancreatiche danneggiate dalle citochine infiammatorieCoinvolto nella disfunzione β-cellulare
miR-29 familyAumentato nelle isole pancreatiche danneggiate dalle citochine infiammatorieCoinvolto nella disfunzione β-cellulare
miR-101aAumentato nelle isole pancreatiche danneggiate dalle citochine infiammatorieCoinvolto nella disfunzione β-cellulare
miR-30bAumentato nelle isole pancreatiche danneggiate dalle citochine infiammatorieCoinvolto nella disfunzione β-cellulare
miR-320%Aumentato nel sieroPotenziale marcatore di morte β-cellulare
miR-25Aumentato nel sieroAssociato con la funzione β-cellulare

Bibliografia

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