L’insulina è un ormone peptidico che si lega ai recettori di membrana delle cellule bersaglio per orchestrare una risposta anabolica integrata in base alla disponibilitĂ di nutrienti1. Sebbene l’azione principale dellâinsulina sia la regolazione dei flussi di glucosio a livello di tessuto muscolare, tessuto adiposo e fegato, questo ormone esercita anche effetti su vie metaboliche che riguardano substrati diversi in vari organi e tessuti (Figura 1)1, 2. A livello muscolare e del tessuto adiposo lâinsulina promuove, rispettivamente, la conversione del glucosio in glicogeno e trigliceridi, inibendo la lipolisi. Inoltre, a livello epatico lâinsulina inibisce la gluconeogenesi, la glicogenolisi e la chetogenesi e promuove, a livello muscolare ed epatico, la sintesi proteica.
Figura 1. Effetti dellâinsulina sui principali organi e tessuti target. Quasi tutte le cellule dei mammiferi esprimono il recettore per lâinsulina, e quindi rispondono a questo ormone 1, 2. VLDL, very low-density lipoprotein. TG, trigliceridi..
L’insulina esercita i suoi effetti fisiologici legandosi al recettore per l’insulina (IR) sulla membrana plasmatica delle cellule bersaglio (Figura 2). L’IR è un recettore tirosin-chinasico formato da due subunitĂ Îą extracellulari che legano l’insulina e due subunità β che attraversano la membrana, ogni subunitĂ contiene un dominio tirosin-chinasico1.
Figura 2. Attivazione del segnale insulinico (adattato da [2]). In seguito al legame insulinico, si attiva il recettore tirosin-chinasico per lâinsulina (IR). Questo determina la fosforilazione della tirosina delle proteine dellâIR e dellâInsulin Receptor Substrate (IRS). I siti di fosfo-tirosina presenti a livello degli IRS si legano alla fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K), che sintetizza il fosfatidilinositolo 3,4,5-trifosfato (PIP3) sulla membrana plasmatica. Ciò determina il reclutamento della 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 (PDK), che fosforila direttamente il residuo tirosinico-308 della chinasi inibente l’apoptosi (AKT). AKT attivata continua a fosforilare un certo numero di substrati a livello dei residui di serina/tirosina. Questi includono: fattori di trascrizione (Forkhead family box O, FOXO); la proteina della sclerosi tuberosa 2 (TSC2), che consente l’attivazione di mTORC1 e della sua via a valle (ribosomal protein S6 kinase [S6], sterol regulatory element binding protein 1c [SREBP1c]); la glicogeno sintasi chinasi 3β (GSK3β) e RabGAP TBC1 domain family member 4 (TBC1D4). Queste proteine effettrici mediano gli effetti dellâinsulina su ingresso del glucosio nelle cellule grazie alla traslocazione del trasportatore del glucosio GLUT4 sulla membrana cellulare; produzione, utilizzazione e assorbimento del glucosio, e sintesi di glicogeno, proteine e lipidi2.
Il concetto di insulino-resistenza può essere ricondotto alle osservazioni di Himsworth e Kerr che nel 1939, usando una combinazione di test di tolleranza al glucosio orale ed endovenoso, furono i primi a dimostrare che la sensibilitĂ allâazione dellâinsulina era ridotta nei pazienti con diabete di tipo 2 (DT2). Molti altri negli anni successivi hanno confermato che la progressione dalla tolleranza glucidica normale allâalterata tolleranza al glucosio è caratterizzata dallo sviluppo di insulino-resistenza. Questa coinvolge principalmente il muscolo scheletrico, il fegato e il tessuto adiposo che, in presenza di normali livelli plasmatici di insulina, divengono incapaci di rispondere in modo coordinato per ridurre la glicemia sopprimendo la produzione endogena di glucosio (fegato), la lipolisi (tessuto adiposo) e aumentando la captazione di glucosio plasmatico (muscolo scheletrico, tessuto adiposo) e la sintesi di glicogeno (fegato, muscolo scheletrico)1. Nonostante lâinsulino-resistenza abbia una forte componente ereditaria, fattori come lâobesitĂ e lâinattivitĂ fisica sono importanti fattori responsabili della diffusione epidemica dellâinsulino-resistenza3.
La deposizione ectopica di lipidi e loro metaboliti tossici (acil CoAs a catena lunga, diacilglicerolo e ceramidi) nel fegato e nel muscolo altera la trasmissione del segnale insulinico, causando resistenza all’insulina in questi organi (lipotossicitĂ )4. Sebbene la causa precisa dell’insulino-resistenza sia ancora poco chiara, si ritiene che a livello molecolare contribuiscano lo stress ossidativo, l’infiammazione, mutazioni delâIR, lo stress del reticolo endoplasmatico, la disfunzione mitocondriale (Tabella)5.
| Meccanismo molecolare | Ruolo nellâinsulino-resistenza |
| Iperespressione di PTP1B | Defosforila residui tirosinici di IRS-1, alterando la trasduzione del segnale |
| Mediatori infiammatori e adipochine | Attivano le vie del segnale di IKKβ/NFâÎşB e JNK, fosforilano residui di serina di IRSâ1*, riducono lâespressione di GLUTâ4 e IRSâ1, degradano IRS |
| Eccesso di radicali liberi | Attivazione di varie vie del segnale dipendenti da serin/treonin chinasi, degradazione di IRS, soppressione di espressione e traslocazione su membrana di GLUTâ4, riduzione della rilocazione di IRS-1 e PIP-chinasi tra citoplasma e microsomi, riduzione della fosforilazione di PKB, fosforilazione di IRS-1*, attivazione di risposte infiammatorie |
| Difetti della fosforilazione serinica di IRS-1 | Riduzione della fosforilazione del recettore insulinico, fosforilazione di IRS-1* |
| ObesitĂ e adipociti | Attivazione di serin/treonina chinasi, infiammazione, alterazioni della trasmissione del segnale insulinico |
| Accelerata degradazione dellâinsulina | Auto-anticorpi anti- insulina o alterata struttura insulinica dovuta a mutazioni |
| Disfunzione mitocondriale | Stress ossidativo, alterazioni della trasmissione del segnale insulinico |
| Ridotta capacitĂ recettoriale di legare lâinsulina | Riduzione del numero di recettori per lâinsulina, riduzione dei recettori funzionali dovuta a mutazioni, auto-anticorpi anti-recettore per lâinsulina |
| Mutazioni di GLUTâ4 | Mutazioni puntiformi alterano GLUT-4, inibiscono lâingresso del glucosio nelle cellule insulin-dipendenti e alterano le vie del segnale a valle |
| Stress del reticolo endoplasmatico | Alterazioni del folding delle proteine e accumulo delle stesse |
Tabella. Meccanismi molecolari coinvolti nellâinsulino-resistenza (adattata da [5]). *Quando lâIRS è fosforilato da chinasi come IKKβ / NFâÎşB e la chinasi câJun N â terminale in siti specifici, come la serina 307, la sua attivitĂ di trasduzione del segnale è ridotta. IRSâ1: insulin receptor substrateâ1; PIP: phosphatidylinositol phosphate; PKB: protein kinase B, PTP: proteinâtyrosine phosphatase.
Lâinsulino resistenza, che è di per sĂŠ un forte predittore di malattia aterosclerotica cardiovascolare6, è riscontrabile in un ampio spettro di condizioni, che includono lâobesitĂ , il sovrappeso con distribuzione androide (principalmente viscerale), il prediabete, lâipertensione arteriosa, la sindrome metabolica, lâaterosclerosi, la lipodistrofia, la sepsi, lâuso di steroidi, la sindrome di Cushing, lâeccesso di ormone della crescita, lâovaio policistico, il cancro, le patologie neurodegenerative, la gravidanza e, come detto, il DT26, 7. Va inoltre menzionato che lâinsulino-resistenza può essere riscontrata anche in soggetti sani, in percentuali che vanno dal 5% in soggetti normopeso e senza alterazioni metaboliche significative, al 20-40% nei soggetti in sovrappeso altrimenti sani8. Quando le summenzionate condizioni si sovrappongono a una predisposizione genetica, impongono alle β-cellule pancreatiche di incrementare la secrezione insulinica per vincere lâinsulino-resistenza. Inizialmente le β-cellule rispondono adeguatamente e la tolleranza glucidica rimane normale. Tuttavia, con il tempo la funzione β-cellulare si esaurisce, e lâinadeguata secrezione insulinica in presenza di insulino-resistenza determina iperglicemia post-prandiale (alterata tolleranza ai carboidrati), alterata glicemia a digiuno e, infine, diabete conclamato4. Sebbene i difetti nell’azione dell’insulina siano reversibili (anche in pazienti con T2D) con la correzione dello stile di vita (regimi ipocalorici, calo ponderale, incremento dellâattivitĂ fisica), un intake calorico eccessivo continuativo crea un circolo vizioso di iperinsulinemia e insulino-resistenza che culmina nel fallimento della β-cellula, anche a causa dellâeffetto tossico dellâiperglicemia (glucotossicitĂ ) e della lipotossicitĂ .
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