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Settimio D'Andrea

Coautori

Chiara Castellini, Arcangelo Barbonetti, Elisa Minaldi

Metabolismo Proteico

Minaldi Elisa, Martorella Alessio, Castellini Chiara, Barbonetti Arcangelo & D’Andrea Settimio*
Dipartimento di Medicina Clinica, Sanità Pubblica, Scienze della Vita e dell’Ambiente. Università degli Studi di L’Aquila

*Corrispondenza: D’Andrea Settimio, MD. P.le Tommasi 1, L’Aquila (AQ), tel: 0862368338, mail: dandrea.settimio@alice.it

Definizione e struttura delle proteine

Le proteine sono catene di residui di amminoacidi (AA) uniti da legami peptidici. Il codice genetico codifica solo per 20 AA, ma molti altri che derivano da questi vengono incorporati nelle proteine. La sequenza amminoacidica della proteina rappresenta la sua struttura primaria. Questa presenta a un’estremità un gruppo amminico (N-terminale) e all’altra un gruppo carbossilico (C-terminale). La struttura secondaria (elicoidale o a foglietto ripiegato) è data dalla configurazione tridimensionale della catena peptidica in specifiche regioni della proteina. La struttura terziaria è determinata dal ripiegamento della proteina in base ai legami covalenti e non-covalenti che si creano tra i residui amminoacidici lontani tra loro. In alcuni casi si può formare la struttura quaternaria per aggregazione due o più catene proteiche, dette subunità. La struttura terziaria e quaternaria determinano l’attività biologica, mentre la struttura primaria determina il modo in cui la catena peptidica si ripiega a formare le strutture successive. Degli 11 kg di proteine presenti in un uomo di circa 70 Kg, 0.3 Kg vengono ogni giorno degradati e ricostituiti. Il turnover proteico rappresenta una grande spesa di energia basale: a tale scopo è devoluto circa il 20% di energia basale a riposo dopo il digiuno notturno, utilizzata per la maggior parte nei processi di sintesi piuttosto che in quelli di proteolisi.

Sintesi delle proteine o traduzione

Dalla trascrizione del DNA si ottengono molecole di RNA messaggero (mRNA), nella cui sequenza nucleotidica è contenuta l’informazione utile per la sintesi delle proteine. Il processo di traduzione (figura 1) si svolge attraverso un complesso ribonucleoproteico definito ribosoma. Gli AA usati per la costruzione della proteina vengono all’inizio del processo attaccati ad una famiglia di molecole denominati RNA transfer (tRNA), ognuno dei quali riconosce serie particolari di tre nucleotidi (codoni) sull’mRNA, mediante accoppiamento complementare delle basi.
Nell’iniziare la sintesi proteica, la subunità minore del ribosoma si lega ad una specifica sequenza dell’mRNA: il cosiddetto codone di inizio (AUG). Questo è riconosciuto da una specifica molecola di tRNA, che per questo viene chiamata iniziatore. Successivamente la subunità ribosomiale maggiore si lega a completare il ribosoma: ha così inizio la fase di allungamento. Ciascuna molecola di tRNA con il proprio AA (amminoacil-tRNA) si lega consequenzialmente sull’mRNA, riconoscendo col proprio anti-codone il codone appropriato. Gli AA vengono di volta in volta aggiunti all’estremità C-terminale, mediante un ciclo di tre reazioni: 1) aggancio dell’amminoacil-tRNA, 2) formazione del legame peptidico, 3) traslocazione del ribosoma. La molecola di mRNA così progredisce attraverso il ribosoma in direzione 5’-3’ fino a che non viene raggiunto uno dei tre codoni di stop (UAA, UAG, UGA). Un fattore di rilascio si lega quindi al ribosoma, e questo legame forza la peptil-transferasi del ribosoma a catalizzare l’aggiunta di una molecola di acqua al posto di un AA, terminando la traduzione e rilasciando il polipeptide completato. In genere su una singola molecola di mRNA avvengono inizi multipli di sintesi proteica, Infatti si formano complessi mRNA e più ribosomi definiti poliribosomi. Il ripiegamento inizia quando ancora non è stata completata la sintesi. Le chaperone molecolari, appartenenti alla superfamiglia delle heat shock proteins, in particolare la hsp60 e la hsp70, riconoscono proteine non correttamente ripiegate, mediante l’interazione con zone idrofobiche esposte sulla catena peptidica. Esse creano una camera di isolamento in cui la proteina può ripiegarsi correttamente.

Figura 1.Rappresentazione schematica del processo di traduzione.

La degradazione delle proteine

Il catabolismo delle proteine è un processo finemente regolato ed esistono almeno tre sistemi attraverso questo può realizzarsi nella cellula:

  1. il sistema autofagico lisosomiale degrada le proteine extracellulari endocitate dalla cellula, particolarmente attivo quando la proteolisi è molto estesa. Il sistema è meno selettivo rispetto agli altri, anche se esistono particolari sequenze amminoacidiche che mediano il trasferimento delle proteine verso il lisosoma dove avviene la degradazione. L’insulina ad esempio regola la proteolisi negli epatociti attraverso questo particolare meccanismo.
  2. il sistema calpaina-calpastatina è una via di degradazione mediata dal calcio coinvolta principalmente nell’apoptosi e nella degradazione delle proteine di membrana. Esistono almeno due isoforme di calpaina che differiscono per la concentrazione di calcio necessaria per l’attivazione. La calpastaina invece funziona da inibitore del sistema. Tale sistema degrada le proteine in peptidi poi idrolizzati in AA dalle peptidasi citoplasmatiche. Nel muscolo l’espressione genica della calpaina viene modulata in base allo stato nutrizionale.
  3. il sistema ubiquitina-proteaosoma è più specifico rispetto agli altri, è ATP dipendente e determina l’idrolisi completa del substrato proteico. Questo sistema è costituito da due componenti, l’ubiquitina, che ha il compito di marcare il substrato proteico da degradare, e da una proteasi ad alto peso molecolare chiamata proteaosoma. In particolare, si forma un legame isopeptidico tra il gruppo amminico del residuo di lisina della proteina da distruggere e il gruppo carbossi-terminale del residuo di glicina dell’ubiquitina, attraverso una reazione ATP-dipendente catalizzata da una famiglia di quattro proteine chiamate E3. Le proteine ubiquitinate possono così essere degradate dal complesso proteaosoma attraverso una via proteolitica ATP-dipendente. In questo modo le proteine vengono scomposte in piccoli polipeptidi i quali poi verranno ulteriormente idrolizzati dalle peptidasi citoplasmatiche.

Funzione delle proteine

Nell’uomo le proteine svolgono una vasta gamma di funzioni, dalla regolazione dell’espressione genica, al trasporto di diverse molecole, alla contrazione muscolare. Le proteine svolgono un ruolo strutturale all’interno della cellula: la cheratina è la componente di capelli, unghie e dello strato corneo della cute, il collageno e l’elastina sono elementi fondamentali del tessuto connettivo sottocutaneo. L’emoglobina e le lipoproteine svolgono, invece, funzione di trasporto. Le pompe e i canali proteici, anch’essi con funzione trasportatrice intervengono a livello cellulare nello scambio con l’ambiente extracellulare di ioni o molecole di più grandi dimensioni come il glucosio, proprio nella regolazione di quest’ultimo interviene l’insulina, ormone di natura proteica. La funzione contrattile è, invece, specifica di actina e miosina: proteine fibrose delle cellule muscolari, che a seguito dello stimolo nervoso intervengono nella contrazione muscolare. Nel sangue troviamo proteine con diverse funzioni: dagli anticorpi, glicoproteine prodotte dai linfociti, responsabili della difesa immunitaria; al fibrinogeno, che interviene nella coagulazione del sangue. Senza dubbio il ruolo più noto delle proteine è quello di enzimi: catalizzatori biologici che, abbassando l’energia di attivazione, aumentano la velocità delle reazioni chimiche. Gli enzimi sono altamente specifici, poiché tale è l’interazione tra il loro sito attivo e il ligando, sono quindi in grado di catalizzare solo una o poche altre reazioni; tra i più noti troviamo le idrolasi, le ATPasi, le polimerasi, le sintasi.

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