I pazienti affetti da diabete di tipo 2 presentano un alto rischio di sviluppare complicanze croniche vascolari. Esse sono dovute principalmente all’iperglicemia cronica, comportano un danno a carico dei vasi sanguigni (angiopatia) e si dividono a loro volta in complicanze micro- e macrovascolari che riguardano i danni a carico dei piccoli e dei grandi vasi, rispettivamente. La nefropatia, la neuropatia e la retinopatia diabetica rappresentano le principali complicanze microvascolari indotte dalla iperglicemia cronica; la malattia cardiovascolare rappresenta, invece, la più importante complicanza macrovascolare del diabete mellito di tipo 2: l’angina, l’infarto del miocardio, l’ictus, le alterazioni a carico delle arterie e l’insufficienza cardiaca sono molto diffuse tra i pazienti diabetici e la maggior parte di loro muore per cause di natura cardiovascolare.
Un altro importante concetto è il motivo per cui l’iperglicemia cronica colpisce in maniera particolare alcuni tipi di cellule, quali le cellule endoteliali dei capillari della retina, le cellule mesangiali del glomerulo renale, le cellule di Schwann nel sistema nervoso periferico e le cellule endoteliali dei grandi vasi. Mentre la maggior parte delle cellule è in grado di ridurre l’uptake di glucosio in condizioni di iperglicemia, in modo che la concentrazione intracellulare di glucosio rimanga costante, le cellule danneggiate dalla iperglicemia cronica non sono in grado di diminuire rapidamente il trasporto del glucosio, con conseguente incremento patologico dei livelli di glucosio intracellulare.
Secondo l’ipotesi unificante di Brownlee, tutti i meccanismi patologici alla base dello sviluppo delle complicanze del diabete vengono innescati da un unico evento a monte: l’incremento della produzione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS, Reactive Oxygen Species) secondarie all’iperglicemia. In condizioni di iperglicemia nelle cellule target delle complicanze croniche del diabete si verifica un incremento dei ROS mitocondriali, responsabili dei danni a carico del DNA, della conseguente attivazione dell’enzima PARP (Poly(ADP-ribose) Polymerase) e della riduzione dell’attività dell’enzima glicolitico GAPDH (GlycerAldehyde-3 Phosphate Dehydrogenase) che a sua volta innesca la via dei polioli, incrementa la formazione degli AGEs, attiva PKC e il flusso delle esosamine (Fig. 1).
La formazione dei prodotti di glicazione avanzata (AGEs, Advanced Glycation Products) rappresenta uno dei principali meccanismi molecolari responsabili dello sviluppo delle complicanze micro- e macrovascolari. Gli AGEs costituiscono un gruppo eterogeneo di molecole derivanti dalla glicazione non enzimatica delle proteine plasmatiche e in grado di danneggiare le cellule attraverso molteplici meccanismi. Infatti, essi possono provocare delle modificazioni a carico delle proteine coinvolte nella regolazione della trascrizione genica oppure possono diffondere dalla cellula per poi modificare sia le molecole della matrice extracellulare e, di conseguenza, il signaling tra le cellule e la matrice stessa, sia le proteine nel torrente ematico, quali l’albumina, in grado a loro volta di legare i recettori specifici degli AGEs con conseguente produzione di citochine proinfiammatorie e di fattori di crescita ritenuti anch’essi responsabili della patologia vascolare.
Un altro meccanismo responsabile delle complicanze vascolari associate al diabete risiede nell’attivazione della chinasi PKC (Protein Kinase C). Gli alti livelli di glucosio intracellulari incrementano la sintesi del diacilglicerolo, un cofattore importante per l’attivazione delle diverse isoforme della PKC, capaci, a loro volta, di modulare l’espressione di diversi geni i cui prodotti sono coinvolti nella occlusione capillare e vascolare, nell’infiammazione e nel flusso sanguigno.
Anche l’intensificazione del flusso attraverso la via dei polioli è tra i meccanismi molecolari ritenuti responsabili dei danni vascolari legati al diabete. Specificamente, in condizioni fisiologiche l’enzima aldoso reduttasi riduce le aldeidi tossiche intracellulari in alcoli inattivi, ma in condizioni di iperglicemia è anche in grado di ridurre il glucosio in sorbitolo, che a sua volta verrà ossidato in fruttosio, utilizzando il cofattore NADPH, essenziale per la rigenerazione di un importante antiossidante intracellulare, il glutatione ridotto. Riducendo la quantità di glutatione, la via dei polioli incrementa la suscettibilità alla stress ossidativo intracellulare.
L’iperglicemia determina anche l’intensificazione del flusso attraverso la via delle esosamine. Quando la concentrazione del glucosio all’interno della cellula è alta buona parte del glucosio viene metabolizzato attraverso la via glicolitica e parte del fruttosio-6-fosfato, derivante dalla seconda tappa enzimatica della glicolisi, viene convertito dall’enzima glutamina:fruttosio-6-fosfato amidotransferasi (GFAT, Glutamine:Fructose-6 phosphate AmidoTransferase) prima in glucosamina-6-fosfato e poi in UDP (Uridina Difosfato) N-acetil glucosamina. Quest’ultima molecola è in grado di interagire con i residui di serina e treonina di alcuni fattori di trascrizione con conseguente incremento dell’espressione dei geni che codificano per il fattore di crescita trasformante (TGF-α e TGF-β1) e per l’inibitore 1 dell’attivatore del plasminogeno, e inibizione dell’attività dell’ossido nitrico sintasi endoteliale.
Sebbene i complessi della catena respiratoria mitocondriale rappresentino la maggiore sorgente di ROS mitocondriali, anche altre proteine possono innescare la loro produzione, tra cui p66Shc, una proteina localizzata nello spazio intermembrana del mitocondrio (Fig. 1). E’ stato dimostrato che i livelli di espressione di p66Shc risultano aumentati nei pazienti diabetici, che la riduzione della sua espressione in vitro nelle cellule endoteliali isolate da animali resi diabetici previene la generazione del metilgliossale, un precursore degli AGEs, e che la sua delezione protegge dalla glomerulopatia associata al diabete nel modello sperimentale animale.
Il diabete e l’iperglicemia determinano la produzione di ROS anche da parte di fonti non mitocondriali e in particolare dagli enzimi NADPH ossidasi (NOX), una famiglia di complessi enzimatici presenti nelle cellule vascolari e in grado di catalizzare la riduzione delle molecole di ossigeno utilizzando il NADPH come donatore di elettroni. Il milieu diabetico causa l’incremento dell’espressione e dell’attività delle subunità degli enzimi NOX e tali incrementi innescano a loro volta la generazione di ROS che contribuiscono ad amplificare il danno a carico dei piccoli e dei grandi vasi e di diversi organi nella patologia diabetica (Fig. 1).
Nella patogenesi delle complicanze vascolari lo stress ossidativo viene innescato non solo dall’iperglicemia, ma anche dall’elevato flusso di acidi grassi liberi rilasciati dagli adipociti come conseguenza dell’istaurarsi della condizione di insulino-resistenza (Fig. 1).
All’iperglicemia cronica e all’iperlidipemia che rappresentano le maggiori cause scatenanti delle complicanze croniche vascolari associate al diabete, si aggiungono altri fattori di rischio altrettanto importanti quali la suscettibilità genetica individuale, l’ipertensione arteriosa e il fumo che ne potenziano l’effetto dannoso (Fig. 2).
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