Coautori

Prevenzione del diabete tipo 1

I progressi compiuti nella comprensione dei meccanismi patogenetici coinvolti nello sviluppo del diabete di tipo 1 (DMT1) hanno sollecitato la ricerca finalizzata alla prevenzione del DMT1. Anche se attualmente tale obiettivo non è ancora stato raggiunto, notevoli passi in avanti sono stati comunque compiuti.
Vengono identificate diverse fasi nella storia naturale del DMT1, e conseguentemente diverse fasi negli studi di prevenzione.

Fasi del diabete di tipo 1. Adattato da Insel RA et al., Diabetes Care 2015

La prevenzione primaria è rivolta a soggetti ad elevato rischio genetico (HLA- di suscettibilità o parenti di primo grado di soggetti con DMT1) che non presentano segni di autoimmunità insulare o alterazioni metaboliche, ed è finalizzata a prevenire lo sviluppo di autoimmunità. Gli studi di prevenzione secondaria sono invece rivolti a soggetti con autoimmunità insulare, con l’obiettivo di interferire con il processo autoimmune di distruzione beta-cellulare, mentre nella prevenzione terziaria l’obiettivo è rallentare la perdita di funzionalità beta-cellulare dopo comparsa clinica del diabete.

Prevenzione primaria

In considerazione del coinvolgimento di soggetti che potrebbero non sviluppare mai la patologia, gli interventi per ora testati, tutti in ambito prevalentemente dietetico, sono caratterizzati da un basso profilo di rischio, con l’obiettivo di modulare potenziali fattori ambientali scatenanti l’autoimmunità.
Uno studio pilota condotto negli anni 1995-2005 in Finlandia ha mostrato una significativa riduzione del rischio di sviluppare autoimmunità fra i bambini alimentati con formula con caseina idrolizzata piuttosto che con formula classica durante i primi 6-8 mesi di vita. E’ stato pertanto condotto uno studio di coorte su 5000 bambini (TRIGR study) per valutare un eventuale effetto protettivo del ritardare l’inserimento nell’alimentazione dei neonati delle proteine vaccine e, nello specifico, di insulina bovina, ma i risultati sono stati negativi.
Lo studio BABYDIET, randomizzato controllato, ha indagato se l’introduzione del glutine a 12 mesi di vita fosse protettivo rispetto alla tempistica classica, ovvero al sesto mese di vita. Differentemente da precedenti osservazioni prospettiche, il trial non ha mostrato effetti significativi sulla comparsa di autoimmunità e di sviluppo di DMT1.
La supplementazione con DHA [TrialNet Nutritional Intervention to Prevent (NIP) Type 1 Diabetes Pilot Trial] o con vitamina D (DAISY Study) non si sono dimostrate protettive.

Prevenzione secondaria

Terapia antigene-specifica. Questo approccio si basa sul principio che l’appropriata esposizione ad un autoantigene potrebbe indurre una deviazione immunitaria da una risposta distruttiva ad una protettiva, così da ripristinare tolleranza immunogenica. Lo studio DIAPREV-IT (Diabetes Prevention-Immune Tolerance), ad esempio, ha valutato un vaccino con GAD con adiuvante a base di idrossido di alluminio nella prevenzione del DMT1, purtroppo con risultati negativi.
Poiché l’insulina è l’antigene più specifico per le beta-cellule, diversi studi hanno tentato interventi di immunomodulazione con insulina mediante diverse vie di somministrazione. Tra i primi studi del consorzio TrialNet (Diabetes Prevention Trial-Type 1, DPT-1) sono state condotte due indipendenti esperienze con insulina orale ed endovenosa osottocutanea, rispettivamente in pazienti a rischio intermedio ed elevato. Nessuna differenza è stata osservata, tranne in un’analisi ad hoc in cui è emerso un ritardo di insorgenza del DMT1 in soggetti ICA-positivi con un elevato titolo di autoanticorpi anti insulina (IAA).
Da qui è stato disegnato il grande studio sull’insulina orale di TrialNet (TN07, 2007-2016), recentemente completato, che non ha dimostrato effetti nel complesso della coorte studiata, anche se è stato osservato un ritardo nello sviluppo di diabete nel sottogruppo di soggetti con perdita della prima fase della risposta insulinica. Uno studio con insulina orale a dosaggio più elevato (TN20) è tuttora in corso.
Sono state testate altre modalità di somministrazione di insulina, con l’obiettivo di indurre immunotolleranza, inclusa la somministrazione intranasale (sperimentazione australiana INIT I e II).
Terapia immunomodulante. Considerando la patogenesi autoimmune del DMT1, l’immunomodulazione può avere un ruolo nella sua prevenzione. Ad esempio, è stato studiato, per ora in una piccola casistica ma con risultati promettenti, l’utilizzo di ciclosporina, che tuttavia rimane un farmaco dalla significativa tossicità.
Altre molecole rilevanti sono Teplizumab (anti-CD3, con l’obiettivo di ripristinare tolleranza immunologica favorendo le cellule Treg a sfavore delle Teff, studio TN10) e Abatacept (inibitore della costimolazione, studio TN18), che dopo aver dimostrato una parziale efficacia nel rallentare il declino della funzione beta-cellulare, sono oggetto di studio in fase più precoce del DMT1. In particolare, Teplizumab ha recentemente dimostrato efficacia nel ritardare la progressione verso l’esordio clinico di DMT1 in soggetti ad alto rischio.
Altre terapie. Il trial ENDIT è stato disegnato sulla base di studi con modelli animali che hanno dimostrato la capacità della nicotinamide di prevenire l’insorgenza del diabete. Nonostante iniziali riscontri positivi, nell’uomo la nicotinamide non si è rivelata efficace nel prevenire o ritardare l’esordio del DMT1.
Sono stati considerati, nella prevenzione del DMT1, anche farmaci già approvati per utilizzo in altre patologie e che abbiano un buon profilo di sicurezza. Ad esempio, è in corso uno studio pilota meccanicistico volto a valutare la capacità della metildopa di inibire la presentazione dell’antigene in soggetti con HLA-DQ8 e presenza di 1 o più autoanticorpi. Inoltre è stato osservato che idrossiclorochina è in grado di modulare le cellule T e la produzione di interleuchine, e nel diabete di tipo 2 di migliorare il metabolismo del glucosio e la sensibilità insulinica; per questo è in fase di studio in stadio 1 del DMT1.
In Australia è in corso un approccio di terapia cellulare, in familiari di primo grado con autoimmunità, per l’induzione di tolleranza da parte delle cellule Treg utilizzando sangue del cordone autologo (The CoRD Study).

Conclusioni e prospettive future

Un aspetto rilevante degli studi di prevenzione è quello di attendere per lungo tempo un endpoint clinico; questo processo risulta oneroso per costi e tempi dedicati, e risulta necessario sottoporre a screening un numero elevato di partecipanti.
Attualmente, nessun intervento mirato ha dimostrato sufficiente efficacia per essere considerato al di fuori di un contesto di ricerca clinica. Tuttavia, per la prima volta un approccio terapeutico (teplizumab) ha dimostrato efficacia nel rallentare la progressione verso il DMT1 nei soggetti ad alto rischio. A causa del numero di potenziali bersagli terapeutici, è probabile che sia necessario un approccio combinato fra terapia immunitaria e non, con lo scopo di agire contemporaneamente su aspetti patogenetici differenti. I tempi di inizio e la durata dell’intervento rimangono tuttora aree di studio aperte.
L’approccio consigliato per pazienti con suscettibilità genetica o con autoanticorpi positivi è l’invio in centri di ricerca sperimentale, affinchè siano forniti loro adeguato counselling e disponibilità a partecipare ad eventuali trials di ricerca disponibili.

StudioReferenzaTipo di popolazioneOutcome

 

 

InterventoN campioneStatusTipo di prevenzione

 

 

TRIGRKnip M, 2018HLA suscettibileRiduzione comparsa autoimmunitàEsposizione tardiva alle proteine del latte vaccino2160conclusoprimaria
BABYDIETHummel S, 2011Familiari di 1 grado e HLA suscettibileRiduzione comparsa autoimmunitàEsposizione tardiva al glutine150conclusoprimaria
FINDIAVaarala O, 2012HLA suscettibileRiduzione comparsa autoimmunitàEliminazione insulina bovina nel latte di formula1104conclusoprimaria
NIPChase HP, 2009HLA suscettibileRiduzione comparsa autoimmunitàSupplementazione con acidi grassi omega-3123conclusoprimaria
DAISYSimpson M, 2011Familiari di 1 grado o HLA suscettibileRiduzione comparsa autoimmunità/esordio diabete tipo 1Supplementazione di Vitamina D2644conclusoprimaria
BDR trialVandemeulebroucke E, 2009Familiari di 1 grado, IA2+Esordio di diabete tipo 1Insulina regolare sottocute50conclusosecondaria
DENISLampeter EF, 1998Anticorpi positiviEsordio di diabete tipo 1Nicotinamide55conclusosecondaria
DIPPNanto-Salonen K, 2008Familiari di 1 grado o HLA suscettibile con anticorpi positiviEsordio diabete tipo 1Insulina intranasale224conclusosecondaria
PREPOINTBonifacio E, 2015Familiari di 1 grado o HLA suscettibileComparsa auoimmunitàInsulina orale25conclusoprimaria
DPT-1DPT study group, 2002Anticorpi positiviEsordio diabete tipo 1Insulina lenta s.c.339conclusosecondaria
TN07 Oral InsulinKrischer JP, 2017Anticorpi positiviEsordio diabete tipo 1Insulina orale560conclusosecondaria
INIT IHarrison LC, 2004Anticorpi positiviEsordio diabete tipo 1Insulina intranasale38conclusosecondaria
DIAPREV-ITLarsson HE, 2018Anticorpi positiviEsordio diabete tipo 1

 

 

GAD associato ad adiuvante a base di alluminio50conclusosecondaria
ENDITGale EA, 2004Anticorpi positiviEsordio diabete tipo 1

 

 

 

Nicotinamide552conclusosecondaria
TN10 teplizumabNCT01030861Anticorpi positivi + alterata tolleranza glucidicaEsordio diabete tipo 1

 

 

 

TeplizumabIn corsosecondaria
TN18 abataceptNCT01773707Anticorpi positiviEsordio diabete tipo 1

 

 

 

AbataceptIn corsosecondaria
CoRD studyACTRN1261300018610%2Familiari di 1 grado o HLA suscettibile con anticorpi positiviEsordio diabete tipo 1Sangue da cordone autologoIn corsosecondaria
DIAPREV-IT2NCT02387164Anticorpi positiviEsordio diabete tipo 1

 

 

GAD associato ad adiuvante a base di alluminio + vit. DIn corsosecondaria
INIT IINCT00336674Anticorpi positiviEsordio diabete tipo 1Insulina intranasaleIn corsosecondaria

Bibliografia

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