I corpi chetonici sono tre molecole, l’acetoacetato, il β-idrossibutirrato e l’acetone, sintetizzate dalla cellula epatica a partire dall’acetil-CoA derivante dall’ossidazione degli acidi grassi, dal metabolismo delle proteine e dei carboidrati e infine da una deviazione del metabolismo del piruvato dal ciclo dell’acido citrico.
L’acetil-CoA nell’epatocita può seguire due vie metaboliche: il ciclo di Krebs e la sintesi dei corpi chetonici.
L’ossidazione mitocondriale dell’acetil-CoA dipende dai livelli mitocondriali di ossalacetato, derivante soprattutto dalla decarbossilazione dell’acido piruvico, prodotto terminale della glicolisi e del metabolismo di alcuni amminoacidi (alanina, serina, glicina). Dunque l’utilizzazione dell’acetil-CoA nei mitocondri richiede un corretto metabolismo degli amminoacidi e soprattutto dei carboidrati, che assicuri alla cellula un rifornimento adeguato di piruvato e quindi di ossalacetato. La decarbossilazione ossidativa dell’acido piruvico e la β-ossidazione degli acidi grassi sono regolati in modo che non venga prodotto acetil-CoA in eccesso rispetto alle possibilità di utilizzo da parte della cellula.
In condizioni in cui l’utilizzo dei carboidrati risulti compromesso e il loro apporto energetico venga sostituito da quello fornito da un aumentato catabolismo dei grassi, risulta generalmente favorita la gluconeogenesi a partire dal piruvato prodotto dal metabolismo degli amminoacidi invece che dalla glicolisi. Si determina quindi uno sbilanciamento tra i livelli di piruvato e ossalacetato e quelli di acetil-CoA a favore di quest’ultimo. Nelle cellule epatiche l’eccesso di acetil-CoA comporta quindi una maggiore produzione dei corpi chetonici. [1]
Il processo di sintesi mitocondriale dei corpi chetonici viene detto chetogenesi e consiste nelle seguenti reazioni:
- condensazione di due molecole di acetil-CoA a formare acetoacetil-CoA, catalizzata da una tiolasi;
- condensazione dell’acetoacetil-CoA con una terza molecola di acetil-CoA per formare 3-β-idrossi-metil-glutaril-CoA;
- scissione del 3-β-idrossi-metil-glutaril-CoA in acetoacetato e acetil-CoA;
- riduzione dell’acetoacetato a 3-β-idrossibutirrato ad opera della β-idrossibutirrato deidrogenasi;
- decarbossilazione, spontanea o catalizzata dalla acetoacetato decarbossilasi, dell’acetoacetato ad acetone. [2]
L’acetoacetato ed il β-idrossibutirrato sono riserve di energia alternative in quanto possono essere ossidati nel ciclo dell’acido citrico in tessuti come il muscolo scheletrico, la corteccia renale ed il cuore. Anche il cervello in condizioni di digiuno prolungato e di deficit di glucosio può adattarsi ad utilizzarli come combustibile, in quanto questi composti sono in grado di superare la barriera emato-encefalica.
L’acetone, a differenza degli altri due corpi chetonici, è prodotto in piccole quantità ed eliminato con la respirazione. [1]
La chetolisi, cioè il processo mediante il quale i corpi chetonici vengono convertiti in energia, consiste nelle seguenti reazioni:
- ossidazione del β-idrossibutirrato ad acetoacetato da parte della beta-idrossibutirrato deidrogenasi;
- attivazione dell’acetoacetato mediante la formazione di un estere con il coenzima A ad opera della β-chetoacil-CoA transferasi;
- scissione da parte di una tiolasi dell’acetoacetil-CoA in due molecole di acetil-CoA, che entrano nel ciclo dell’acido citrico.
La chetolisi avviene in organi extra-epatici in quanto nel fegato non sono presenti tutti gli enzimi coinvolti nel processo. [2]
I livelli circolanti di corpi chetonici variano negli individui in condizioni normali in relazione all’età, al metabolismo basale, alle riserve di glicogeno epatico e alla capacità di mobilizzare aminoacidi dalle proteine muscolari.
L’accumulo ematico di corpi chetonici viene definito chetosi. I principali corpi chetonici, l’acetoacetato e il β-idrossibutirrato, sono acidi organici forti che in condizioni di accumulo provocano acidosi metabolica.
I livelli normali di chetonemia sono <0,5 mmol/L; l’iperchetonemia è definita con livelli di 1-3 mmol/L e la chetoacidosi con livelli >3 mmol/L.
Le cause “fisiologiche” più comuni di chetosi sono il digiuno (specialmente durante la prima infanzia e la gravidanza), l’esercizio fisico prolungato e la dieta ad alto contenuto di grassi e povera di carboidrati.
La chetosi può anche essere causata da condizioni patologiche come il diabete, il deficit di cortisolo e dell’ormone della crescita e l’intossicazione da etanolo e da salicilati.
La chetoacidosi diabetica è più frequente tra i pazienti con diabete mellito tipo 1 e si sviluppa quando i livelli di insulina sono insufficienti a soddisfare le richieste metaboliche fondamentali dell’organismo. La carenza insulinica porta l’organismo a metabolizzare trigliceridi e aminoacidi al posto del glucosio per produrre energia. I livelli sierici di glicerolo e acidi grassi liberi aumentano a causa di una lipolisi incontrollata, così come aumenta l’alanina a causa del catabolismo muscolare. Glicerolo e alanina forniscono i substrati per la gluconeogenesi epatica, che è stimolata dall’eccesso di glucagone che accompagna la carenza insulinica. Il glucagone, inoltre, stimola la conversione mitocondriale degli acidi grassi liberi in chetoni, mentre l’insulina inibisce il trasporto dei derivati degli acidi grassi liberi nella matrice mitocondriale [3]
Recenti studi ipotizzano effetti benefici dell’aumentata chetogenesi nel contesto oncologico, nelle malattie metaboliche come obesità e NAFLD/NASH, nell’insufficienza cardiaca e nell’ambito delle patologie neurodegenerative. Sono molti i gruppi di ricerca oggi impegnati nell’approfondimento delle funzioni non tradizionali del metabolismo dei corpi chetonici [4]
Bibliografia
- Laffel L. Ketone bodies: a review of physiology, pathophysiology and application of monitoring to diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 1999 Nov-Dec;15(6):412-26. Review. PubMed PMID: 10634967.
- Lehninger Principles of Biochemestry. David L. Nelson, Michael M. Cox 2017
- Mitchell GA, Kassovska-Bratinova S, Boukaftane Y, Robert MF, Wang SP, Ashmarina L, Lambert M, Lapierre P, Potier E. Medical aspects of ketone body metabolism. Clin Invest Med. 1995 Jun;18(3):193-216. Review. PubMed PMID: 7554586.
- Puchalska P, Crawford PA. Multi-dimensional Roles of Ketone Bodies in Fuel Metabolism, Signaling, and Therapeutics. Cell Metab. 2017 Feb 7;25(2):262-284. doi: 10.1016/j.cmet.2016.12.022. Review. PubMed PMID: 28178565; PubMed Central PMCID: PMC5313038.
