Le biguanidi: metformina
La metformina rappresenta il farmaco di prima scelta nel paziente affetto da DMT2, quando l’intervento sullo stile di vita non è più in grado di garantire il controllo glicemico. Agisce attivando la proteina chinasi AMPK, che modula l’espressione di alcuni fattori di trascrizione implicati nel metabolismo glucidico, con conseguente riduzione della gluconeogenesi epatica. E’ indicata anche nel paziente diabetico obeso poiché non determina incremento ponderale. Non espone a rischio di ipoglicemie.
L’evento avverso più frequentemente riportato è la comparsa di disturbi gastrointestinali, motivo per cui può essere utile partire gradualmente con basse dosi di farmaco da potenziare gradualmente.
Nei pazienti affetti da IRC deve essere utilizzata con cautela per valori di eGFR < 60 ml/min/1,73m2 ed evitata per valori < 30. Ne è controindicato l’uso in pazienti con insufficienza respiratoria grave, HF severa o grave insufficienza epatica, per il rischio di acidosi lattica. [1]
Sulfaniluree
Legano il recettore SUR1 associato al canale del K+ ATP-dipendente (KATP) sulla membrana della beta cellula, con conseguente chiusura dei canali del potassio, depolarizzazione di membrana e apertura dei canali per il calcio voltaggio-dipendenti. Questo si traduce in un aumento dell’esocitosi di vescicole contenenti insulina.
Molecole della stessa classe sono caratterizzate da farmacocinetica e profilo di sicurezza differente (gliclazide ad esempio si associa a minor rischio di ipoglicemia rispetto a glibenclazide).
Il profilo complessivo di efficacia e sicurezza li rende un’opzione meno vantaggiosa rispetto ad altre classi di farmaci a disposizione, ragion per cui devono essere considerati come terza scelta in pazienti che non raggiungono un buon controllo glicemico con due farmaci antidiabetici di altro tipo.[1-2]
Inibitori dell’alfaglucosidasi: acarbosio
Riducono l’assorbimento di CHO e rallentano lo svuotamento gastrico. Possono provocare eventi avversi gastrointestinali che limitano la compliance del paziente nel lungo periodo [1]
Pioglitazione
Aumenta la sensibilità periferica all’insulina, agendo da agonista del recettore nucleare PPARgamma, che attiva la trascrizione di molteplici geni coinvolti nel metabolismo glicolipidico.
In ragione di tale meccanismo d’azione l’efficacia massima del farmaco è raggiunta in tempi più lunghi rispetto ad altre molecole.
Il profilo di sicurezza cardiovascolare è stato valutato dallo studio PROactive, che ha mostrato una riduzione del rischio di infarto e del MACE a 3 punti (IMA non fatale, ictus non fatale e mortalità cardiovascolare) nel braccio randomizzato a pioglitazone.
Può associarsi a ritenzione idrica ed incremento ponderale. E’controindicato in pazienti affetti da insufficienza cardiaca e con dato anamnestico di carcinoma vescicale o macroematuria di ndd. Si consiglia cautela nell’impiego del farmaco nelle donne in postmenopausa per l’aumentato rischio di fratture. In virtù del metabolismo epatico può essere adoperato in caso di IRC fino a valori di eGFR di 5 ml/min/1,73m2.[1-3]
DPP4i
Classe di farmaci che comprende le molecole: saxagliptin, alogliptin, vildagliptin, sitagliptin, linagliptin.
Agiscono inibendo l’enzima DPP4 e dunque aumentando i livelli circolanti di GLP1 e GIP e della secrezione insulinica glucosio-dipendente.
Sono disponibili RCT di sicurezza cardiovascolare per molte molecole della classe, che ne testimoniano la non inferiorità rispetto a placebo (SAVOR-TIMI53 per saxagliptin, EXAMINE per alogliptin, TECOS per sitagliptin).
La praticità d’uso, il profilo di efficacia e la buona tollerabilità li rendono adatti anche al paziente anziano fragile [4], per il quale ad esempio non sono indicati farmaci che possano provocare ipoglicemie o che si associno a decremento ponderale.
Possono essere adoperati nell’IRC anche severa, previo aggiustamento della posologia (necessario per tutti i membri della classe, tranne linagliptin). [1]
Agonisti del GLP1R
Gli agonisti del recettore del GLP-1 (exenatide, liraglutide, exenatide LAR, lixisenatide e dulaglutide) agiscono potenziando la secrezione di insulina e riducendo quella di glucagone in maniera glucosio-dipendente. Per tale ragione non espongono il paziente a rischio di ipoglicemia.
sono somministrati mediante iniezione prandiale, giornaliera oppure settimanale a seconda della molecola.
Tra gli eventi avversi di più comune riscontro si collocano disturbi gastroenterici (nausea/vomito/senso di ripienezza gastrica) che tendono progressivamente ad attenuarsi con le somministrazioni successive. Nonostante i dati che mostrano un’associazione tra questi farmaci e il rischio di pancreatite siano ancora contrastanti, sono controindicati in pazienti con anamnesi positiva per pancreatite. Può essere necessario un aggiustamento della posologia in pazienti con IRC.
Sono farmaci con azione positiva non solo sul controllo glicemico ma anche sul peso corporeo, favoriscono infatti il decremento ponderale.
Per alcune molecole appartenenti alla classe sono disponibili dati di superiorità rispetto a placebo in termini di sicurezza cardiorenale. I trials randomizzati controllati LEADER e SUSTAIN6 hanno ad esempio dimostrato (rispettivamente per liraglutide e semaglutide) una riduzione del rischio cardiovascolare nel braccio randomizzato a farmaco vs placebo.
La recente introduzione delle associazioni preformate di agonista GLP1R+ insulina basale ha ulteriormente ampliato il ventaglio delle possibili opzioni terapeutiche a disposizione del clinico. [1-5]
Gliflozine
I farmaci di questa classe (Empagliflozin, Dapagliflozin e Canagliflozin) hanno un’azione più o meno selettiva (a seconda della molecola) a carico del cotrasportatore sodio/glucosio espresso a livello del tubulo contorto prossimale e responsabile per circa il 90% del riassorbimento del glucosio.
Oltre agli effetti positivi in termini di riduzione di emoglobina glicata (che si attesta intorno a -0,6-1,2% in pazienti trattati con canagliflozin[7]), gli SGLTi hanno dimostrato un’azione protettiva in termini di rischio cardiovascolare e renale, mediante meccanismi ad oggi solo in parte compresi.[7-8]
Bibliografia
1) AMD-SID Standard italiani per la cura del diabete mellito 2018
2) Simpson SH, Lee J, et al. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):43-51.
3) Dormandy JA, Charbonnel B, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1279-89.
4) Barnett AH, Huisman H, Jones R, et al. Linagliptin for patients aged 70 years or older with type 2 diabetes inadeguately controlled with common antidiabetes treatments: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2013; 382: 1413-23.
5) Marso SP, Daniels GH,et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes.N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22.
6) Marso SP, Bain SC, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844.
7) Zinman B, Wanner C, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. EMPA-REG OUTCOME Clinica Trial. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128
8) Neal B, Perkovic V, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. The CANVAS and CANVAS-R Clinical Trial. N Engl J Med 2017;377:644-657