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Beta cell failure

Introduzione

L’insulina, ormone anabolico con un ruolo fondamentale nella regolazione del metabolismo glucidico, è prodotta dalle beta-cellule del pancreas. La riduzione del numero di beta-cellule pancreatiche e/o il loro non corretto funzionamento, associati a una condizione di insulino-resistenza a livello degli organi periferici coinvolti nel metabolismo glucidico (fegato, muscolo scheletrico, tessuto adiposo) rappresentano gli eventi chiave alla base dell’insorgenza e della progressione del diabete mellito di tipo 2 (DMT2) (1).
La relazione tra funzione e massa beta-cellulare è estremamente complessa e non è ancora chiaro se a determinare lo sviluppo del DMT2 sia un difetto funzionale delle singole beta-cellule o una riduzione del numero totale di beta-cellule. Sebbene sia difficile analizzare separatamente i due aspetti e sia pertanto preferibile ricorrere al concetto più generale di “massa funzionale beta-cellulare”, di seguito verranno passate in rassegna le evidenze relative alla perdita di funzione e di massa beta-cellulare come causa di insorgenza e progressione di DMT2, e i meccanismi molecolari alla base di questi processi, con un cenno alle evidenze genetiche ed epigenetiche.

Perdita di funzione beta-cellulare

In condizioni fisiologiche, i livelli di glucosio nel sangue (glicemia) sono regolati dal bilancio tra sensibilità e secrezione insulinica: quando la sensibilità all’insulina è ridotta, la secrezione dell’ormone aumenta per compensare l’insulino-resistenza e mantenere normali livelli di glicemia. La relazione tra sensibilità e secrezione insulinica è descritta dal disposition index (Figura 1) e riflette il grado di funzionamento delle beta-cellule in vivo. Quando la secrezione insulinica non è in grado di compensare l’insulino-resistenza, si determina una condizione di alterata regolazione glicemica (impaired glucose regulation, IGR) caratterizzata dallo sviluppo di iperglicemia e aumentato rischio di progressione a diabete conclamato. DeFronzo e colleghi hanno dimostrato che la funzione beta-cellulare, stimata con il disposition index, è già ridotta di circa l’80% al momento della diagnosi di DMT2 (2). Se valutata mediante l’homeostasis model assessment (HOMA), la funzione beta-cellulare è ridotta già del 50% al momento della diagnosi e si riduce di un ulteriore 5% all’anno, indicando che il funzionamento delle beta-cellule inizia a ridursi già 10 anni prima dell’insorgenza di DMT2 (3).

Perdita di massa beta-cellulare

Le beta-cellule sono localizzate nelle isole di Langerhans che costituiscono la porzione endocrina del pancreas. In ogni pancreas ci sono pressoché un milione di isole pancreatiche e ogni isola contiene mediamente 1000 beta-cellule. La massa beta-cellulare, nell’uomo, corrisponde circa ad un grammo. È stato calcolato che essa è ridotta del 40% e del 65% nei soggetti diabetici rispettivamente magri e obesi rispetto ai controlli non diabetici (4). La massa beta-cellulare è il risultato del bilanciamento tra perdita beta-cellulare e formazione di nuove beta-cellule. È stato dimostrato che l’apoptosi (morte cellulare) è incrementata nei pazienti con DMT2, senza modifiche nei processi di replicazione o neogenesi, indicando che la morte delle beta-cellule è la principale responsabile della riduzione della massa beta-cellulare in corso di diabete (4). Tuttavia, recenti evidenze indicano che la disfunzione beta-cellulare potrebbe essere associata a processi diversi dall’apoptosi, quali la dedifferenziazione delle beta-cellule e la transdifferenziazione da beta ad alfa cellule (5). Quest’ultimo meccanismo spiegherebbe anche l’incremento della massa alfa-cellulare che generalmente accompagna la perdita di massa beta-cellulare nel DMT2.

Meccanismi molecolari

Glucotossicità. La glucotossicità dovuta all’iperglicemia causa disfunzione beta-cellulare soprattutto attraverso la promozione dello stress ossidativo. L’aumentato metabolismo mitocondriale del glucosio porta, infatti, a un’iperproduzione di radicali liberi dell’ossigeno (ROS) che, associata alle scarse capacità anti ossidanti delle beta-cellule, porta a disfunzione e morte beta-cellulare. Inoltre, l’eccesso cronico di glucosio è responsabile di una ridotta espressione di fattori di trascrizione come PDX1 e MafA che regolano molti geni implicati nella funzione delle beta-cellule, incluso quello della proinsulina. In particolare, la glucotossicità causa un incremento della sintesi di insulina che porta all’accumulo di proteine unfolded a livello del reticolo endoplasmico (ER) e all’attivazione dell’unfolded protein response (UPR). Quando si ha un’attivazione eccessiva e incontrollata dell’UPR, le beta-cellula vanno incontro a morte (6).
Lipotossicità. Sebbene, in acuto, gli acidi grassi liberi (free fatty acids, FFA) siano necessari per la normale secrezione insulinica, un’esposizione cronica delle beta-cellule ad elevati livelli di FFA determina la riduzione della secrezione insulinica, l’inibizione dell’espressione di geni necessari al corretto differenziamento cellulare e l’incremento dei livelli di apoptosi. Il metabolismo intracellulare degli FFA causa l’accumulo di secondi messaggeri dannosi per la cellula. Tra questi, il diacilglicerolo (DAG) è in grado di ridurre la sintesi di insulina senza interferire con la sua espressione genica. Inoltre, il metabolismo degli FFA si traduce in un incremento della sintesi de novo della ceramide, che determina la riduzione dell’espressione del gene dell’insulina mediante l’attivazione della stress chinasi JNK, e l’inibizione di AKT e PDX1 che causa la morte delle beta-cellule. Ulteriori meccanismi di danno indotti dalla lipotossicità sono l’induzione dell’ER stress e l’incremento della produzione di ROS, prodotto della beta-ossidazione degli acidi grassi a livello mitocondriale (6).

Genetica ed epigenetica

L’importanza della disfunzione beta-cellulare nella fisiopatologia del DMT2 si evince anche da studi di genome-wide association (GWAS). È stato infatti dimostrato che la maggior parte dei loci associati al DMT2 sono coinvolti nella fisiologia della beta-cellula. Inoltre, studi su isole pancreatiche di pazienti diabetici presentano modificazioni epigenetiche in geni che potenzialmente influenzano il funzionamento beta-cellulare. È stato suggerito che anche un’alterata espressione dei micro RNA (miRNA) potrebbe contribuire al fallimento beta-cellulare. Esistono, infatti, dei miRNA che sono critici per il corretto funzionamento delle beta-cellule. Per esempio, topi knockout per il miR-375 sviluppano iperglicemia associata a una progressiva perdita di massa beta-cellulare (1).

Conclusioni

In conclusione, fattori ambientali sfavorevoli (eccessivo introito calorico e inattività fisica) causano insulino-resistenza periferica che si traduce in un aumentato fabbisogno insulinico. Inizialmente, le beta-cellule soddisfano tale richiesta mediante un incremento compensatorio della massa beta-cellulare. Tuttavia, il perdurare dei fattori ambientali avversi e uno stato di suscettibilità genetica portano a una riduzione della funzione delle beta-cellule e di conseguenza all’insorgenza del DMT2. Inoltre, l’iperglicemia caratteristica del diabete peggiora ulteriormente la disfunzione beta-cellulare. Se l’insulino-resistenza persiste, oltre al declino funzionale delle beta-cellule, si verifica anche una drastica riduzione della massa beta-cellulare (Figura 2).

Bibliografia

  1. Halban PA, Polonsky KS, Bowden DW, et al. β-Cell Failure in Type 2 Diabetes: Postulated Mechanisms and Prospects for Prevention and Treatment. Dia Care. Published online May 8, 2014:1751-1758. doi:10.2337/dc14-0396
  2. DeFronzo R, Eldor R, Abdul-Ghani M. Pathophysiologic approach to therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36 Suppl 2:S127-38. doi:10.2337/dcS13-2011
  3. U.K. prospective diabetes study 16. Overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: a progressive disease. U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes. 1995;44(11):1249-1258. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7589820
  4. Butler A, Janson J, Bonner-Weir S, Ritzel R, Rizza R, Butler P. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes. 2003;52(1):102-110. doi:10.2337/diabetes.52.1.102
  5. Talchai C, Xuan S, Lin H, Sussel L, Accili D. Pancreatic β cell dedifferentiation as a mechanism of diabetic β cell failure. Cell. 2012;150(6):1223-1234. doi:10.1016/j.cell.2012.07.029
  6. Marzban L, Rojas J, Bermudez V, et al. Pancreatic Beta Cell Death: Novel Potential Mechanisms in Diabetes Therapy. Journal of Diabetes Research. 2018;2018:9601801. doi:10.1155/2018/9601801
  7. Kahn S, Prigeon R, McCulloch D, et al. Quantification of the relationship between insulin sensitivity and beta-cell function in human subjects. Evidence for a hyperbolic function. Diabetes. 1993;42(11):1663-1672. doi:10.2337/diab.42.11.1663
  8. Prentki M, Nolan C. Islet beta cell failure in type 2 diabetes. J Clin Invest. 2006;116(7):1802-1812. doi:10.1172/JCI29103
Figura 1. Il “disposition index” evidenzia la relazione iperbolica esistente tra secrezione insulinica e insulino-sensibilità. Gli 16823478individui che sviluppano diabete mellito di tipo 2 mostrano una traiettoria discendente della curva che indica come il deterioramento della funzione delle beta-cellule (e quindi una minore secrezione di insulina) sia il fattore principale nello sviluppo dell’iperglicemia. (Adattato da Kahn SE, et al. (1993). Diabetes, 42(11): 1663–72 [7]).
Figura 2. Fattori ambientali come un eccessivo introito calorico e l’inattività fisica portano all’instaurarsi di una condizione di insulino-resistenza periferica. Per bilanciare l’inadeguato funzionamento dell’insulina, si verifica un’iniziale espansione compensatoria della massa beta-cellulare. Tuttavia, se le beta-cellule sono geneticamente suscettibili o si verifica il perdurare dei fattori ambientali avversi, le beta-cellule iniziano a ridurre la propria capacità secretoria e il processo di compenso fallisce, portando all’insorgenza di un’alterata regolazione glicemica (impaired glucose regulation, IGR) e all’aumento del rischio di sviluppare il diabete mellito di tipo 2 (DMT2). L’iperglicemia, una volta instaurata, promuove un ulteriore danno della beta-cellula, causando la riduzione della massa beta-cellulare e, di conseguenza, la progressione a diabete conclamato. (Adattato da Prentki M, Nolan CJ. Islet beta cell failure in type 2 diabetes. J Clin Invest. 2006 Jul;116(7):1802-12 [8]).

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