Sezione di Medicina Interna, Endocrinologia, Andrologia e Malattie Metaboliche – Dipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti di Organi (D.E.T.O.) – Università degli Studi di Bari “A. Moro”.
La fame è una sensazione causata dal bisogno di cibo, che generalmente viene avvertita dopo alcune ore dal termine del pasto. Tale sensazione è influenzata da diversi fattori, tra cui il livello di attività fisica, stato emotivo, temperatura ambientale, segnali visivi ed olfattivi.
In alcuni disturbi di carattere psichico, la sensazione di fame può essere alterata e condurre l’individuo ad assumere cibo in maniera eccessiva o ad assumerne in quantità inferiori rispetto alle esigenze dell’organismo.
Il sistema nervoso centrale, attraverso circuiti neuronali non omeostatici (estranei ai requisiti nutrizionali o energetici e legati ad un meccanismo di ricompensa o rewarding system) ed omeostatici (che monitorano l’energia disponibile nell’organismo), regola l’assunzione di cibo e quindi la fame e il senso di sazietà. Durante il controllo non omeostatico viene generato un input neurale dalle papille gustative ai neuroni che secernono dopamina, successivamente il controllo omeostatico prevede il coinvolgimento di ormoni ed altri segnali generati dalla digestione ed assorbimento del cibo.
Da un punto di vista neuro-anatomico, l’encefalo presenta un’organizzazione sistematica dei circuiti della fame. L’attore chiave del meccanismo di ricompensa è il sistema mesocorticolimbico che comprende i neuroni dopaminergici presenti nell’area tegmentale ventrale e i nuclei adiacenti della mediana del mesencefalo che proiettano verso la corteccia prefrontale, lo striato ventrale (nucleus accumbens) e ad altre strutture limbiche proencefaliche (ippocampo, amigdala e tubercoli olfattivi). L’ipotalamo, un’area localizzata sotto il talamo, nella parte centrale dell’encefalo, ha invece un ruolo chiave nella regolazione omeostatica, poiché organizza le risposte agli stimoli derivati dal sistema di ricompensa, condizionando il comportamento alimentare (1).
Omeostasi energetica e regolazione retroattiva dell’adiposità.
Sono state proposte numerose teorie per spiegare i meccanismi regolatori della fame e dei fenomeni legati ad un’errata interpretazione dello stimolo da parte dell’organismo.
Fra quelle più note, la teoria lipostatica proposta negli anni ’50 da Kennedy, postula l’esistenza di un meccanismo a feedback che inibisce l’assunzione di cibo ed aumenta il consumo di energia quando vi è un incremento della massa grassa corporea. Questa teoria prevede che segnali circolanti prodotti dal tessuto adiposo possano influenzare nel cervello i centri che controllano la fame e l’attività metabolica e motoria (2, 3). Quando la perdita di peso indotta da restrizione calorica riduce tali segnali inibitori, l’assunzione di cibo incrementa fino a correggere il deficit energetico.
L’ipotalamo ed i neuroni di 1° e 2° ordine.
Il sistema nervoso centrale riceve una serie di informazioni, le integra e le elabora per determinare il comportamento alimentare.
L’assunzione dei nutrienti e il metabolismo energetico sono controllati dai neuroni del nucleo arcuato (neuroni di 1° ordine) dell’ipotalamo, che rappresentano la prima stazione di raccolta ed integrazione di segnali provenienti dalla periferia.
Tali stimoli periferici, pervenuti al nucleo arcuato, sono trasmessi ad un altro gruppo di neuroni (neuroni di 2° ordine), da cui dipartono vie efferenti che, mediate dal sistema nervoso autonomo e da ormoni, trasmettono le risposte alla periferia (4).
Nel nucleo arcuato esistono due popolazioni di neuroni di 1° ordine: i neuroni oressigeni posti nell’area ipotalamica laterale, il cosiddetto “centro della fame” e i neuroni anoressigeni collocati nel nucleo ipotalamico paraventricolare o “centro della sazietà”.
I neuroni oressigeni, stimolati da segnali di fame, tra cui la grelina, prodotta principalmente dallo stomaco, inducono all’assunzione di cibo producendo e rilasciando il neuropeptide Y (NPY) e il peptide correlato alla proteina Agouti (AgRP).
I neuroni anoressigeni, stimolati da segnali di sazietà (leptina ed insulina) rilasciano un ormone che stimola i melanociti α (α-MSH), derivato dalla prooppiomelanocortina (POMC) ed il trascritto regolato da cocaina ed anfetamina (CART), producendo segnali nervosi che diminuiscono la fame e stimolano una maggiore metabolizzazione delle sostanze nutrienti.
Ruolo di leptina ed adiponectina nella regolazione del food intake.
Nei paesi industrializzati l’obesità è in continua crescita, con conseguente aumento del rischio di sviluppare diabete mellito di tipo 2, malattie cardiovascolari, ictus e cancro.
Per capire i meccanismi patogenetici che favoriscono l’accumulo di tessuto adiposo e quindi l’obesità è necessario comprendere i segnali attraverso cui i vari ormoni e neurotrasmettitori controllano ed influenzano lo stimolo della fame e della sazietà, ovvero l’equilibrio energetico.
La leptina, l’insulina e l’adiponectina, assieme alla grelina, sono i principali mediatori implicati nella regolazione dell’assunzione del cibo a livello ipotalamico (5).
La leptina è una proteina di 167 amminoacidi, scoperta nel 1994 quale prodotto del gene OB (LEP) (OB di obeso, LEP di leptina) situato sul cromosoma 7. Questo ormone viene secreto principalmente dal tessuto adiposo bianco in base alla sua attività liposintetica ed allo stato nutrizionale del soggetto; in particolare un individuo obeso produce più leptina.
Essa circola nel torrente sanguigno ed è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, agendo su recettori di membrana dei neuroni ipotalamici per ridurre l’appetito ed aumentare la spesa energetica (6).
L’aumento della secrezione di leptina comporta una riduzione degli ormoni tiroidei ed un aumento della produzione di glucocorticoidi, rallentando così il metabolismo basale e mobilizzando le risorse che generano energia nell’organismo. La regolazione dei livelli plasmatici degli ormoni tiroidei e dei glucocorticoidi da parte della leptina permette, quindi, di ridurre al minimo il consumo di energia ed innalzare al massimo l’uso delle riserve energetiche endogene, consentendo la sopravvivenza in periodi di prolungato deficit nutrizionale.
Il segnale della leptina viene trasdotto nell’ipotalamo principalmente tramite il meccanismo JAK/STAT. Il legame della leptina induce la dimerizzazione del suo recettore e la fosforilazione di residui tirosinici ad opera della Janus chinasi (JAK). I residui di fosfotirosina diventano il sito di ancoraggio di proteine STAT (trasduttori del segnale ed attivatori della trascrizione) che a loro volta vengono fosforilate dalla stessa JAK ed influenzano l’espressione di geni che codificano per i neuropeptidi oressigenici, come NPY e AgRP, ed anoressigenici, tra cui i geni del precursore POMC, da cui viene prodotto l’α-MSH.
Altre vie di trasduzione del segnale sono state descritte per la leptina, come quelle che coinvolgono le MAP chinasi, la fosfolipasi C ed attivazione della proteina chinasi AMP-dipendente (AMPK).
L’adiponectina è un ormone di 224 amminoacidi, prodotto quasi esclusivamente dal tessuto adiposo, i cui livelli sono inversamente correlati alla percentuale di massa grassa corporea.
Essa circola nel sangue influenzando fortemente il metabolismo degli acidi grassi e dei carboidrati nel fegato e nel muscolo, incidendo pertanto in maniera significativa sul metabolismo dell’intero organismo. Attraverso l’attivazione dell’enzima regolatore AMPK, che fosforila diverse proteine bersaglio, incrementa il consumo dei lipidi e stimola l’assunzione di glucosio a livello muscolare, mentre nel fegato blocca la sintesi di acidi grassi e la gluconeogenesi con aumento della glicolisi (7).
Gli effetti dell’adiponectina sulla regolazione neuronale dell’assunzione di cibo sono indiretti ed in particolare è stato dimostrato che l’infusione intracerebroventricolare di adiponectina incrementa il dispendio energetico attivando il signaling leptinico ed insulinico a livello ipotalamico, indipendentemente dalla via di trasduzione del segnale AMPK (8).
Concludendo, il tessuto adiposo e gli ormoni secreti hanno un ruolo centrale nella regolazione dell’omeostasi energetica mediata dall’ipotalamo e lo studio di questi meccanismi è di fondamentale importanza per identificare nuovi target farmacologici per il trattamento dell’obesità e delle sue complicanze metaboliche (Fig. 1).
Bibliografia
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