Alcuni farmaci possono causare stati iperglicemici transitori o indurre un vero e proprio diabete iatrogeno, con ampia variabilità in termini di incidenza, tempi di insorgenza e potenziale reversibilità, in base alla molecola considerata ed alla durata del trattamento [1]. Tali iperglicemie insorgono spesso durante ricoveri ospedalieri e determinano prolungamento dei tempi di degenza, con conseguenze importanti sull’evoluzione della patologia di base, aumentando il rischio di eventi cardiovascolari, di complicanze micro- e macro-vascolari, di infezioni o stati settici. I criteri diagnostici per diabete iatrogeno sono quelli standard [2]. Le possibili manifestazioni cliniche vanno dalla totale asintomaticità ad alterazioni metaboliche importanti, fino ad uno stato iperglicemico iperosmolare, anche fatale, soprattutto in pazienti fragili con comorbilità o in concomitanza di eventi acuti. Attraverso meccanismi non completamente noti, alcuni farmaci alterano la fisiologica omeostasi glicemica, mantenuta da una complessa interazione tra secrezione ed azione dell’insulina, produzione epatica ed utilizzo periferico di glucosio, ormoni controregolatori, come glucagone, catecolamine, ormone della crescita e cortisolo [3].L’eziologia iatrogena viene diagnosticata per esclusione, dopo aver valutato tutti i fattori di rischio per diabete di tipo 2 (tab. 1) ed aver indagato per condizioni coesistenti come pancreatiti iatrogene, cirrosi, insufficienza renale, iperglicemia da stress e sindrome di Cushing [1].
Steroidi, diuretici e statine sono molto utilizzati nella pratica clinica e sono i più importanti tra i farmaci potenzialmente diabetogeni.
Steroidi
Gli steroidi, potenti antiinfiammatori ed immunosoppressori, sono considerati i farmaci diabetogeni per antonomasia. Il rischio di diabete metasteroideo, indotto o esacerbato dalla terapia, sia essa orale, inalatoria, iniettiva o topica, è spesso molto difficile da quantificare [4]. Esso dipende dalla potenza e dalla dose cumulativa della molecola somministrata, dalla durata e dallo schema di trattamento, ma anche dalle caratteristiche del paziente, dalla presenza di altre patologie e di terapie concomitanti. Alcune malattie per le quali si indica la terapia steroidea, o lo stesso stato di malattia acuta nel malato critico, comportano interferenze importanti sul controllo glicemico. Tipicamente, i glucocorticoidi causano iperglicemie soprattutto post-prandiali [5]. Il monitoraggio della sola glicemia a digiuno può, dunque, sottostimare la reale incidenza di tale complicanza. Gli steroidi determinano disfunzione β-cellulare, con ridotta sensibilità al glucosio ed alterata secrezione insulinica, oltre ad aumentare l’insulinoresistenza, stimolando la gluconeogenesi epatica, la proteolisi e la lipolisi, inibendo l’uptake periferico di glucosio a livello muscolare e adiposo, potenziando gli effetti degli ormoni controregolari, come glucagone ed adrenalina (tab. 2). Inoltre, riducono i livelli circolanti di adiponectina ed aumentano quelli di resistina, leptina ed acidi grassi liberi. Non ultimo, aumentano la distribuzione del grasso a livello viscerale, importante fattore di rischio cardiovascolare [1, 5]. Il diabete metasteroideo richiede un trattamento ipoglicemizzante specifico, orale o frequentemente insulinico/combinato, sulla base dell’entità e della modalità di insorgenza dello scompenso glicemico, dello stato clinico e delle comorbilità del paziente.
Diuretici
L’uso dei tiazidici come antipertensivi e nello scompenso cardiaco è problematico perché associato a rischio di diabete iatrogeno [4], che può verificarsi in corso di terapia, anche a basse dosi, sia con diuretici tiazide-type, come l’idroclotiazide, che tiazide-like, come clortalidone ed indapamide. I benefici attribuiti ai tiazidici, in termini di protezione cardiovascolare, superano il rischio di peggioramento del controllo glicemico, anche in soggetti ipertesi diabetici [6]; ciononostante, non sono farmaci di prima scelta nel trattamento di tale categoria di pazienti. Il rischio di diabete sembra correlato alla riduzione della secrezione insulinica, secondaria all’ipopotassiemia farmaco-indotta e dose-dipendente. I tiazidici svolgono, inoltre, un’azione diretta sui canali del potassio e del calcio coinvolti nell’attività β-pancreatica. Altri meccanismi sono legati ad aumento dei livelli ematici di acidi grassi liberi, della produzione epatica di glucosio e della secrezione di catecolamine, con riduzioni significative dell’insulino-sensibilità (tab. 2) [1]. In soggetti normoglicemici si raccomanda di iniziare la terapia ai più bassi dosaggi e, ove possibile e non controindicato, ottimizzare le concentrazioni sieriche di potassio con supplementi o farmaci risparmiatori di potassio, strategie che possono prevenire il deterioramento della tolleranza glucidica e migliorare l’insulino-resistenza. Se il controllo pressorio risultasse insoddisfacente sarebbe preferibile implementare la terapia con altri agenti antipertensivi di prima linea, piuttosto che aumentare le dosi di diuretico [1].
Statine
Le statine sono tra i farmaci più efficaci nel ridurre il rischio cardiovascolare sia in prevenzione primaria che secondaria [1]. Tuttavia, possono aumentare il rischio di sviluppo di diabete soprattutto in soggetti predisposti [4]. Il potere diabetogeno è direttamente correlato al potere ipolipidemizzante e alla liposolubilità della statina utilizzata ed alla durata del trattamento [7, 8]. Il rischio è maggiore per atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina e minore per pravastatina, fluvastatina e lovastatina [8]. Tra i principali meccanismi imputati ci sono alterazioni della funzione β-pancreatica e riduzione statino-indotta dei livelli circolanti di adiponectina [1]. Il meccanismo ipotizzato identifica nell’accumulo di colesterolo attraverso il recettore delle LDL nelle beta-cellule l’elemento determinante. Qualsiasi intervento farmacologico o genetico che aumenti l’espressione dell’LDL-R nelle beta-cellule si associa quindi con un accumulo di colesterolo, con alterazioni nella secrezione insulinica e nel controllo glicemico. L’accumulo del colesterolo potrebbe causare infiammazione diretta ed ossidazione della β-cellula, con perdita dell’integrità funzionale e strutturale fino all’apoptosi. Le statine possono anche inibire la secrezione β-cellulare calcio-mediata e diminuire l’espressione dei trasportatori di glucosio a livello pancreatico (tab. 2). Infine, interferiscono con la sintesi dell’ubiquinone (Coenzima Q10), alterando il rilascio di insulina [8]. Tuttavia, il beneficio assoluto del trattamento con statine sugli eventi cardiovascolari maggiori supera di gran lunga l’aumentato rischio di incidenza di diabete e delle complicanze ad esso correlate; per questo, se necessario, è indicato mantenere la statina in associazione a un controllo glico-metabolico più stretto.
È fondamentale mantenere un approccio critico al diabete iatrogeno, che prevede attenzione ai potenziali effetti diabetogeni dei diversi farmaci prescritti, una diagnosi precoce, e un monitoraggio periodico e strutturato dei fattori di rischio e del compenso metabolico. Lo sviluppo di diabete de novo, o il peggioramento di un diabete preesistente, richiedono un’adeguata e tempestiva rivalutazione terapeutica, che consideri i rischi e i benefici, oltre alla durata, della terapia in corso, e applichi strategie per migliorare il controllo glicemico, tra cui modifiche dello stile di vita e, ove necessario, inizio o potenziamento della terapia ipoglicemizzante, scegliendo accuratamente i farmaci in relazione alle comorbilità ed al rischio di interazioni farmacologiche.
Allegati
Referenze
- N Fathallah et al. Drug-Induced Hyperglycaemia and Diabetes. Drug Saf. 2015 Dec;38(12):1153-68. doi: 10.1007/s40264-015-0339-z.
- Associazione Medici Diabetologi (AMD) – Società Italiana di Diabetologia (SID). Standard italiani per la cura del diabete mellito 2018. http://aemmedi.it/wp-content/uploads/2009/06/AMD-Standard-unico1.pdf
- RE Ferner. Drug-induced diabetes. Baillieres Clin. Endocrinol. Metab. 1992;6(4):849-66
- M Laasko et al. Diabetes secondary to treatment with statins, Curr. Diabetes Rep. 17 (2017) 10.
- JL Hwang, RE Weiss. Steroid-induced diabetes: a clinical and molecular approach to understanding and treatment. Diabetes Metab Res Rev. 2014 Feb;30(2):96-102. doi: 10.1002/dmrr.2486.
- AJ Scheen. Type 2 Diabetes and Thiazide Diuretics. Curr Diab Rep. 2018 Feb 5;18(2):6. doi: 10.1007/s11892-018-0976-6.
- V Jain et al. Drugs and hyperglycemia: A practical guide. Maturitas. 2017 Oct;104:80-83. doi: 10.1016/j.maturitas.2017.08.006. Epub 2017 Aug 12.
- AA Carter et al. Risk of incident diabetes among patients treated with statins: population based study, BMJ. 2013 May 23;346:f2610. doi: 10.1136/bmj.f2610.
