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Disturbi gastrointestinali, disturbi sessuali, malattie del connettivo e dell’osso, infezioni

Introduzione

Il diabete mellito (DM) è condizione patologica caratterizzata da valori della glicemia oltre i limiti superiori di norma e dalle complicanze ad essa correlate (1). Tra le varie tipologie di complicanze vanno ricordate quelle associate ai disturbi della sfera sessuale e della fertilità, del tratto gastrointestinale, del tessuto osseo e del connettivo e, infine, gli effetti a carico del sistema immunitario, con un aumentato rischio di infezioni.

Cenni di Fisiopatologia

Il movente patogenetico comune a tutti i suddetti quadri clinici è rappresentato dall’iperglicemia. L’iperglicemia altera l’equilibrio biochimico intra- ed extra-cellulare, portando ad uno stato di aumentato stress ossidativo (2). La sovrapproduzione di prodotti di glicosilazione avanzata (AGEs), di esosamina e di protein-chinasi C, unitamente all’iperstimolazione della cascata dei polioli, aumentano il rilascio di radicali liberi dell’ossigeno (ROS) che esercitano, a livello endoteliale, un’azione pro-infiammatoria. I ROS inibiscono la sintesi di monossido di azoto (NO) ed inducono la secrezione di endotelina-1 e di fattore tissutale, sbilanciando l’equilibrio endoteliale in direzione vasocostrittiva e protrombotica. I ROS interferiscono inoltre con la funzione di fattori nucleari intracellulari, come NF-kB, spingendo le cellule fisiologicamente coinvolte nella risposta immunitaria aspecifica e specifica, ovvero neutrofili e linfociti, sia T che B, ad attivarsi anche in assenza di veri e propri agenti patogeni lesivi. L’insieme delle modificazioni descritte è responsabile del danno vascolare che determina la microangiopatia diabetica (3).

Disturbi della sfera sessuale e della fertilità

I pazienti con DM possono riferire sintomi come la disfunzione erettile (come difficoltà a raggiungere e mantenere l’erezione), che può essere dovuta ad una serie di cause tra cui un deficit ormonale di testosterone (calo della libido, diminuzione delle erezioni spontanee) o a danni veri e propri indotti nel tempo dalle iperglicemie. Riguardo al ruolo del testosterone, soprattutto nel DM2, assistiamo ad una maggiore conversione del testosterone stesso ad estradiolo a livello del tessuto adiposo viscerale e ad un’aumentata produzione della Sex-Hormone-Binding-Globulin (SHBG), la proteina ematica legante il testosterone. Riguardo alle alterazioni dei complessi sistemi vascolari e nervosi che regolano la veno-dilatazione dei seni cavernosi penieni e che rendono possibile il processo erettivo, il soggetto con diabete risulta essere più colpito rispetto ad un soggetto non diabetico. Lesioni a carico delle fibre nervose autonomiche che innervano le pareti dei seni cavernosi (neuropatia diabetica) unitamente a lesioni microangiopatiche a carico delle arterie che irrorano il pene sono alla base della disfunzione erettile lamentata dal paziente (3-4).
Per quanto concerne la fertilità, è noto che nella donna l’iperglicemia modifica l’equilibrio ormonale estro-progestinico, comportando alterazioni nel ciclo mestruale (oligo-amenorrea) sino a condizioni di vera e propria anovularietà cronica (5). Nell’uomo l’iperglicemia altera la spermatogenesi, causando anomalie a carico della cromatina, ed interferisce con i processi biochimici glucosio-dipendenti che garantiscono agli spermatozoi un’adeguata motilità, morfologia strutturale e capacità di fecondazione (6).

Disturbi gastrointestinali

A livello gastrointestinale, i sintomi più associati al DM interessano il tratto digestivo superiore e includono nausea, vomito, pirosi e dispepsia. I sintomi che coinvolgono il tratto inferiore, più rari, sono invece la stipsi o la diarrea (7). I meccanismi fisiopatologici che causano tali sintomi non sono stati ancora completamente chiariti, tuttavia lo scarso compenso glicemico, soprattutto se caratterizzato da una notevole variabilità glicemica, sembrerebbero essere le cause principali (8). Le donne sono a maggior rischio di sviluppare sintomi gastroenterici rispetto agli uomini, anche una volta corretti potenziali fattori intercorrenti quali età o BMI. L’iperglicemia conseguente al consumo di pasti ricchi in carboidrati interferisce con i pathway intra- ed extra-cellulari descritti in precedenza, causando un rallentamento dello svuotamento gastrico e della peristalsi esofagea. La regolazione del riflesso gastro-colico, normalmente indotto dal pasto e stimolante lo svuotamento intestinale, appare meno efficace in condizioni di iperglicemia e può esitare in uno stato di costipazione o diarrea cronica, sino all’incontinenza fecale, con notevole impatto sulla qualità di vita del paziente. Nelle fasi più avanzate di malattia, alle alterazioni transitorie indotte dall’iperglicemia, si somma la microangiopatia che colpisce le fibre nervose del sistema di nervoso autonomo gastrointestinale e che interferisce irreversibilmente con la funzione motoria e digestiva intestinale, compromettendone il corretto funzionamento (9).

Suscettibilità alle infezioni

E’ noto che i pazienti con DM presentino un rischio maggiore, rispetto alla popolazione generale, di andare incontro ad infezioni. Lo stato iperglicemico di per sé, favorisce la replicazione degli agenti infettivi, rendendone difficoltosa l’eradicazione (10). Nei casi più gravi il quadro clinico può evolvere verso la sepsi e, laddove i ceppi infettivi siano caratterizzati da marcata resistenza ai farmaci, come spesso accade nelle infezioni acquisite in terapia intensiva o in reparto a seguito di prolungata degenza, il paziente può andare incontro all’exitus. Oltre all’iperglicemia, la maggiore suscettibilità alle infezioni è determinata dalla non ottimale regolazione della risposta immunitaria, come già descritto. Essa è tanto più disfunzionale quanto peggiore è il compenso glicemico prima dello sviluppo del processo infettivo (11). Le infezioni interessano prevalentemente l’apparato muscolo-cutaneo, come conseguenza di lesioni accidentali o come evoluzione di una severa neuropatia e vasculopatia diabetica (lesioni ulcerose del piede che vanno incontro a sovrainfezione), l’apparato genito-urinario e le vie respiratorie inferiori. Dermatiti, miositi, osteiti, cistiti, pielonefriti e polmoniti sono i quadri infettivi più frequenti. Nelle forme avanzate oltre ai sintomi caratteristici degli organi colpiti (tosse, disuria, stranguria, gonfiore e dolore) possono formarsi ascessi, che necessitano di drenaggio chirurgico, o secondarismi infettivi dovuti alla disseminazione dei germi dal focolaio di partenza (encefaliti, endocarditi, sepsi).

Modificazioni del tessuto connettivo e dell’osso

Le modificazioni del tessuto connettivo e del tessuto osseo associate al DM rappresentano un gruppo di complicanze che ha portato negli ultimi anni a includere il DM stesso tra i fattori di rischio per osteoporosi a definire tale condizione “Osteodistrofia diabetica” (12). Infatti, la microstruttura ossea, analizzata attraverso tecniche densitometriche di ultima generazione, risulta molto più porosa nei pazienti diabetici se paragonata a quella di soggetti sani. I distretti ossei maggiormente colpiti sono quelli trabecolari, con particolare predilezione per il tratto vertebrale medio-dorsale e lombare, che vanno incontro a fratture da fragilità per traumi lievi o in assenza di traumi. Il legame patogenetico tra il diabete e l’osteoporosi riconosce nell’inadeguato apporto ematico al tessuto osseo secondario alla microangiopatia un ruolo fondamentale. L’effetto citotossico e pro-infiammatorio esercitato dagli AGEs e dai ROS sulla matrice ossea sbilancia l’equilibrio tra osteoblasti e osteoclasti a favore degli osteoclasti. Gli AGEs e i ROS danneggiano la matrice ossea proteica, ed in particolare il collegene (13). Le citochine infiammatorie prodotte in risposta all’incrementato stress ossidativo riducono la secrezione di osteocalcina, ormone osteo-protettivo, inibendo l’azione osteoblastica e incrementando quella osteoclastica. Inoltre, ad incrementare i dati sul link tra osso e diabete ci sono ulteriori studi sul ruolo svolto dalla sclerostina, che risulta essere aumentata nei soggetti con DM1 rispetto ai sani ed ai soggetti con DM1 e LADA (14) favorendo l’attività osteoclastica.

BIBLIOGRAFIA

  1. ADA standards of Medical care in diabetes 2018;
  2. Stadler K, Oxidative stress in diabetes. Adv Exp Med Biol. 2012; 771:272–87;
  3. Defeudis G, Erectile dysfunction and its management in patients with diabetes mellitus, Rev Endocr Metab Disord. 2015;
  4. Defeudis g, The CATCH checklist to investigate adult-onset hypogonadism, Andrology. 2018;
  5. Hart R , Panminerva Medica 2008;
  6. Https://www.sierr.it/images/PercorsoCoppia_Foresta/3o.pdf;
  7. Janatuinen E, Gastrointestinal symptoms in middle-aged diabetic patients. Scand J Gastroenterol.1993;
  8. Horowitz M, Disordered gastric motility in diabetes mellitus. Diabetologia. 1994;
  9. Lingenfelser T, Effects of duodenal
distension on antropyloroduodenal pressures and perception are modified by hyperglycemia. Am J Physiol. 1999;
  10. Peleg AY, Common infections in diabetes: Pathogenesis, management and relationship to glycaemic control. Diabetes Metab Res Rev. 2007;
  11. Frydrych LM, Obesity and type 2 diabetes mellitus drive immune dysfunction, infection development, and sepsis mortality, Journal of Leukocyte Biology 2018;
  12. Epstein, Diabetes and disordered bone metabolism (diabetic osteodystrophy): time for recognition, Osteoporos Int. 2016;
  13. Napoli N, The alliance of mesenchymal stem cells, bone, and diabe- tes. Int J Endocrinol 2014;
  14. Napoli N, Serum Sclerostin and Bone Turnover in Latent Autoimmune Diabetes in Adults, J Clin Endocrinol Metab. 2018

Patogenesi delle complicanze secondarie all’iperglicemia cronica nel diabete mellito
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