Gli organismi viventi hanno bisogno di un costante apporto di energia che viene utilizzata per mantenere le funzioni cellulari (sopravvivenza, crescita e riproduzione), degli organi nonché per svolgere lavoro. La fonte primaria di energia è l’alimentazione; i cibi introdotti vengono degradati in molecole via via più semplici per ottenere energia o intermedi metabolici per la sintesi delle molecole necessarie per mantenere le strutture vitali. Il combustibile metabolico che non viene utilizzato per produrre energia viene, attraverso le vie anaboliche, convertito in molecole complesse (glicogeno, trigliceridi e proteine) e immagazzinato in depositi nei diversi organi (fegato, tessuto adiposo, muscolo) per poterlo utilizzare in caso di necessità. Infatti, l’apporto di energia non è costante nel tempo e nella vita di un organismo, ed occorrono quindi meccanismi che permettono di a far fronte sia a necessità aumentate che a carenze di cibo come ad esempio nel digiuno o nell’intervallo fra i pasti. Benché a livello didattico le vie metaboliche, vengano analizzate distintamente non esiste una reale separazione tra queste, infatti ogni via è strettamente interconnessa con le altre, dando origine ad una complessa rete di reazioni 1,2 L’integrazione di queste vie, nonché la loro regolazione è fondamentale per mantenere l’equilibrio energetico e per garantire la sopravvivenza della cellula e dell’intero organismo. Alterazioni a livello della regolazione del metabolismo sono causa di diverse patologie come ad esempio obesità, sindrome metabolica, diabete, cardiopatie e anche tumori.
I meccanismi di controllo e regolazione del metabolismo devono quindi garantire l’omeostasi energetica permettendo alla cellula e di conseguenza all’organismo di modificare velocemente la propria attività metabolica in risposta a stimoli provenienti dall’esterno3. La regolazione del metabolismo avviene a tre livelli: a livello cellulare, a livello ormonale e a livello del sistema nervoso centrale. Il primo livello di regolazione è quello che ha luogo nelle cellule e i cui principali attori sono gli enzimi e la disponibilità dei substrati. Per quanto riguarda gli enzimi la loro attività è regolata dal numero di molecole enzimatiche (controllo della trascrizione, stabilità dell’mRNA e/o della proteina stessa), o da variazioni dell’attività catalitica indotte da modificazioni temporanee a livello dell’enzima stesso. Tra queste ci sono le modificazioni covalenti (es. fosforilazione, acetilazione, adenilazione) e il controllo allosterico. I regolatori allosterici sono molecole, diverse dal substrato, che si legano all’enzima modificando positivamente o negativamente la sua affinità al substrato; essi possono essere ormoni, prodotti della reazione stessa (es. il glucosio-6-fosfato inibisce l’esochinasi), o molecole come ADP e ATP che sono indici del livello energetico della cellula (es. alte concentrazioni di ATP inibiscono la fosfofruttochinasi-1) 4,5. Un altro meccanismo fondamentale al fine di regolare l’attivazione e la velocità delle vie metaboliche è quello della compartimentalizzazione, cioè della localizzazione in diversi organuli o compartimenti cellulari degli enzimi coinvolti nelle diverse vie metaboliche. Questo permette a vie cataboliche e anaboliche che hanno molecole in comune di non attivarsi contemporaneamente, o al prodotto di una via, ad esempio anabolica, di essere immediatamente riutilizzato da una via catabolica creando così dei cicli futili che portano alla perdita di energia 6. Un altro effetto della compartimentalizzazione è legato al controllo della disponibilità dei substrati. Ad esempio la traslocazione dei trasportatori del glucosio alla membrana plasmatica è indotta dall’insulina, che in questo modo promuove l’entrata del glucosio nelle cellule rendendolo disponibile per le successive reazioni metaboliche. Il fatto di racchiudere specifiche vie metaboliche all’interno di particolari distretti aumenta anche l’efficienza di queste ultime, gli intermedi metabolici infatti vengono rilasciati in prossimità dell’enzima che catalizza la reazione successiva4. Tuttavia negli organismi pluricellulari, il controllo del metabolismo a livello della singola cellula non è sufficiente a garantire l’omeostasi energetica dell’organismo in toto, infatti ogni organo e tessuto ha struttura e funzioni diverse che a loro volta si riflettono sulla sua attività metabolica. Ad esempio il tessuto adiposo ha la funzione di immagazzinare grassi, che poi possono essere rilasciati ed utilizzati da altri organi per produrre energia mentre il muscolo consuma energia per produrre lavoro.
Ci sono quindi altri meccanismi di regolazione che intervengono a livello dell’intero organismo e che hanno come obiettivo il coordinamento della risposta metabolica nei diversi tessuti. Tra questi c’è la regolazione ormonale. Gli ormoni sono proteine che attraverso il circolo sanguigno raggiungono i diversi organi e tessuti dove, attraverso il legame al loro recettore presente sulle cellule bersaglio, inducono risposte funzionali. È importante sottolineare che lo stesso ormone può avere effetti diversi in cellule/tessuti diversi, infatti la risposta dipende dal tipo di recettore presente. L’insulina ad esempio promuove l’assunzione di glucosio nel muscolo, nel tessuto adiposo (recettore GLUT4) e nel fegato (dove induce l’espressione dell’enzima glucochinasi), la sintesi di triacilgliceroli nel tessuto adiposo (lipoptoteina lipasi) e di acidi grassi nel fegato (Acetil-CoA carbossilasi) nonché la glicolisi nel fegato e nel muscolo (complesso della piruvato deidrogenasi e PFK-1 attraverso l’attivazione di PFK-2)2 . Si nota quindi come lo stesso ormone non solo possa avere effetti diversi in organi diversi, ma anche nello stesso organo possa indurre risposte diverse agendo su proteine diverse. È tuttavia importante sottolineare come le singole risposte locali siano in un’unica direzione a mediare una risposta coordinata in una specifica direzione, in questo caso anabolica, nell’intero organismo. A monte della regolazione ormonale c’è un ulteriore livello di regolazione a carico del sistema nervoso centrale ed in particolare dell’ipotalamo. Quest’ultimo regola l’attività metabolica sia in base ai ritmi circadiani ad esempio inducendo ciclicamente l’espressione di alcuni enzimi o modulandone l’attività in modo da preparare l’organismo ad un evento prevedibile prima che avvenga (ad esempio prima del risveglio si osserva un aumento dei livelli di glucosio ematico)7, ma anche in risposta a segnali endocrini provenienti dalla periferia come ad esempio l’insulina, la leptina, gli ormoni steroidei e tiroidei. La segnalazione da parte dell’ippocampo in risposta a queste segnalazioni avviene a due livelli, sia mediante il rilascio di mediatori neuroendocrini che attraverso la segnalazione neurale (es. Arginine-vasopressin, Thyrotropin-relasing hormone, POMC system, neuropeptide Y, orexin)8.
Bibliografia
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