La neuropatia diabetica rappresenta una delle complicanze d’organo più frequenti del diabete mellito (DM)[i], tuttavia risulta ancora oggi la meno diagnosticata, principalmente per la complessità diagnostica che richiede competenze adeguate e probabilmente per l’assenza di una reale terapia eziologica. Infatti, nonostante le varie ipotesi avanzate, i meccanismi fisiopatologici alla base della sua insorgenza sono tuttora sconosciuti. Sebbene le modalità diagnostiche siano così variabili la sua prevalenza nella popolazione diabetica si stima essere di circa 20-30% a seconda delle casistiche considerate[ii].
La neuropatia diabetica può essere definita come una complicanza cronica del DM, caratterizzata dalla presenza di un ampio spettro di sintomi e/o segni di disfunzione dei nervi periferici e/o del sistema nervoso autonomo, anche se spesso asintomatica, la cui diagnosi è generalmente di esclusione[iii]. Essa comprende un gruppo clinicamente diversificato di disturbi con diversa distribuzione anatomica, decorso clinico e patofisiologia di base per cui è sicuramente più corretto parlare di neuropatie diabetiche[iv].
Nella classificazione al momento più condivisa le neuropatie diabetiche sono distinte in due grandi gruppi1: le forme generalizzate, tra cui la neuropatia autonomica diabetica (NAD) che interessa il sistema nervoso vegetativo e la polineuropatia sensitivomotoria diabetica (PND) che rappresenta la forma periferica più frequente (circa 80% dei casi) che nella metà dei casi è dolorosa (neuropatia diabetica dolorosa) (NDD); e le forme focali e multifocali, più rare e a distribuzione asimmetrica. Di seguito è riportata la classificazione completa (Tab.1).
Si ipotizza che il danno nervoso sia dovuto principalmente a due meccanismi: la glucotossicità e la lipotossicità entrambe caratteristiche del diabete mellito. Come evidenziato nel DCCT[v] e in altri grandi trials la presenza di neuropatia diabetica correla strettamente con il peggior compenso glicemico nel DM tipo 1, tuttavia tale relazione, risulta meno evidente per il DM tipo 2, come evidenziato inizialmente nel UKPDS[vi] e confermato in successivi studi, un controllo glicemico maggiore non risultava in una ridotta incidenza di neuropatia.
Dal punto di vista eziologico, come riportato nella Consensus di Toronto3, la neuropatia è considerata al momento una complicanza microangiopatica a tutti gli effetti, attribuibile ad alterazioni metaboliche e microvascolari conseguenti all’esposizione a iperglicemia cronica e a cofattori di rischio cardiovascolare. Il danno vascolare è caratterizzato dalla grave ipossia a livello dei vasi nervorum mentre il danno metabolico, per lo più a carico degli assoni, è determinato da vari fattori tra cui l’accumulo di sorbitolo e glicogeno o l’alterato metabolismo degli amminoacidi sia a livello assonale che delle radici gangliari.
La neuropatia diabetica periferica si presenta per lo più con i seguenti sintomi3: intorpidimento e parestesie, formicolio, che cominciano dai piedi e poi risalgono prossimalmente in modo simmetrico (cosiddetta distribuzione a calzino e guanto). Generalmente i deficit sensitivi (sensibilità termica, dolorifica, tattile, vibratoria) prevalgono su quelli motori, e causano spesso problemi dell’equilibrio con aumentato rischio di cadute. In fasi più avanzate l’impegno motorio si manifesta con grave astenia, perdita dei riflessi tendinei e ipotrofia dei muscoli interossei dell’estremità. Inoltre i pazienti con grave danno neuropatico hanno un maggior rischio di ulcerazioni e di amputazioni agli arti inferiori conseguentemente a traumi inavvertiti o a deformità osteoarticolare, la più grave delle quali è sicuramente l’osteoartropatia di Charcot.
Altro sintomo che influenza negativamente la qualità della vita è il dolore neuropatico, che interessa circa la metà dei pazienti con PND. Ha caratteristiche peculiari rispetto al dolore nocicettivo, identificabili con questionari di screening come il DN4[vii], può essere urente, a scossa elettrica, trafittivo, lancinante o come freddo doloroso con una localizzazione simmetrica e distale ed esacerbazione notturna. Negli ultimi 10-20 anni si sono sviluppati vari trattamenti sia farmacologici che non, in grado di garantire un buon controllo del dolore neuropatico migliorando la qualità di vita (QoL) di molti pazienti affetti da NDD.
La neuropatia diabetica autonomica[viii] si manifesta, invece, con sintomi e segni differenti a seconda dei sistemi interessati (cardiovascolare, gastro-enterico, genito-urinario, sudomotorio etc); per cui nella neuropatia autonomica cardiovascolare (CAN), che rappresenta la forma più frequente e associata a maggior rischio di mortalità, avremo tachicardia, ridotta tolleranza all’esercizio, ipotensione ortostatica, allungamento dell’intervallo QT, perdita della caduta notturna della pressione arteriosa (reverse dipping); il coinvolgimento del tratto gastrointestinale si potrà manifestare con diarrea, stipsi, alterato svuotamento gastrico accompagnato a senso di pienezza post-prandiale e/o vomito, l’interessamento del sistema genitourinario si manifesterà con ritenzione urinaria ricorrenti infezioni urinari, e disfunzione erettile. Anidrosi distale e iperidrosi compensatoria al tronco, e riduzione della risposta simpatoadrenergica all’ipoglicemia sono altre possibili manifestazioni.
La diagnosi delle polineuropatie sensitivo-motorie perifericheè essenzialmente clinica e non strumentale3, con valutazione dei sintomi ed esame obiettivo neurologico utilizzando anche sistemi strutturati a punteggio, mentre l’esame elettroneurografico (ENG) è riservato alle forme con manifestazione atipica (Fig.1). Mentre per la neuropatia autonomica abbiamo a disposizione un questionario validato per i sintomi la cui positività può identificare un sospetto clinico[ix], così come segni come tachicardia a riposo, allungamento del QTc, ipotensione ortostatica e reverse dipping, sebbene il gold standard per la diagnosi restino i test dei riflessi cardiovascolari[x] (Fig.2).
Per quanto riguarda la terapia della polineuropatia diabetica e della neuropatia autonomica non esiste una terapia “patogenetica”, ma solo sintomatica, oltretutto di non sicura efficacia e gravata da possibili effetti collaterali. Mentre per la prevenzione è di estrema importanza il controllo glicemico specie per il DM tipo 1, dei fattori di rischio cardiovascolare, e l’intervento sullo stile di vita.
Bibliografia
[i]Pop-Busui R1, Boulton AJ2, Feldman EL3, Bril V4, Freeman R5, Malik RA6, Sosenko JM7, Ziegler D8.Diabetic Neuropathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2017 Jan;40(1):136-154. doi: 10.2337/dc16-2042.
[ii] Rubino A, Rousculp MD, Davis K, Wang J, Bastyr EJ, Tesfaye S. Diagnosis of diabetic peripheral neuropathy among patients with type 1 and type 2 diabetes in France, Italy, Spain, and the United Kingdom.Prim Care Diabetes. 2007 Sep;1(3):129-34. doi: 10.1016/j.pcd.2007.07.006.
[iii] Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ, Freeman R, Horowitz M, Kempler P, Lauria G, Malik RA, Spallone V, Vinik A, Bernardi L, Valensi P; Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group. et al. Diabetic update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care 2010; 33(10):2285-2293. doi: 10.2337/dc10-1303.
[iv] Boulton AJ, et al. The Diabetic Neuropathies: Reports from the Diabetic Neuropathy Expert Panel Meeting on Neuropathy, Toronto, October Introduction. Diabetes Metab Res Rev 2011;27:617-619
[v] Martin CL1, Albers JW, Pop-Busui R; DCCT/EDIC Research Group. Neuropathy and related findings in the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care. 2014;37(1):31-8. doi: 10.2337/dc13-2114.
[vi] UKPDS. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837–53.
[vii] Spallone V, Morganti R, D’Amato C, Greco C, Cacciotti L, Marfia GA. Validation of DN4 as a screening tool for neuropathic pain in painful diabetic polyneuropathy. Diabet Med. 2012; 29(5):578-85. doi: 10.1111/j.1464-5491.2011.03500.x.
[viii] Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care. 2003 May;26(5):1553-79.
[ix] Greco C, Di Gennaro F, D’Amato C, Morganti R, Corradini D, Sun A, Longo S, Lauro D, Pierangeli G, Cortelli P, Spallone V. Validation of the Composite Autonomic Symptom Score 31 (COMPASS 31) for the assessment of symptoms of autonomic neuropathy in people with diabetes Diabet Med. 2017 Jun;34(6):834-838. doi: 10.1111/dme.13310.
[x] Spallone V, Bellavere F, Scionti L, Maule S, Quadri R, Bax G, Melga P, Viviani GL, Esposito K, Morganti R, Cortelli P; Diabetic Neuropathy Study Group of the Italian Society of Diabetology. Recommendations for the use of cardiovascular tests in diagnosing diabetic autonomic neuropathy. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011;21:69-78.
