Nefropatia diabetica

Il diabete è la causa più comune di insufficienza renale terminale (ESRD). La nefropatia diabetica si manifesta in circa il 20-40% di soggetti con diabete. Sono note due forme, la albuminurica e la non albuminurica.
La forma albuminurica si sviluppa solitamente dopo molti anni di malattia. Inizialmente vi è un incremento dell’escrezione urinaria di albumina, mentre la filtrazione glomerulare si riduce in seguito. Istologicamente, il danno iniziale è rappresentato da ipertrofia glomerulare, seguito da aumento dello spessore della membrana basale glomerulare e del volume mesangiale con successiva formazione dei noduli glomerulosclerotici. La fibrosi interstiziale è evento tardivo, e contribuisce alla perdita della funzione glomerulare (1).
La forma non albuminurica è caratterizzata da una riduzione progressiva della filtrazione glomerulare con escrezione urinaria di albumina nella norma, in assenza di malattie renali specifiche. Dal 16% al 50% dei diabetici di tipo 1 (DM1) con ridotto filtrato glomerulare (eGFR <60 ml/min/1.73 m2) presenta la forma non albuminurica (2, 3). Questa forma si manifesta in più del 60% dei pazienti con diabete di tipo 2 (DM2) e eGFR ridotto, nei quali è solitamente associata a ipertensione e obesità, ma non al controllo glicemico. Ciò suggerisce che tra i fattori eziopatogenetici sia presente anche il danno macrovascolare (4).
Tra i fattori di rischio per lo sviluppo di nefropatia diabetica vi sono lo scarso controllo glicemico e la presenza di ipertensione arteriosa, dislipidemia severa e marcata insulino-resistenza. La forma albuminurica è più frequente nel sesso maschile, mentre quella non albuminurica è appannaggio soprattutto del sesso femminile.
Inoltre, esiste una predisposizione genetica alla nefropatia diabetica. Sebbene siano ancora da definire con esattezza, i geni di suscettibilità alla nefropatia possono essere suddivisi in differenti categorie in relazione alle loro funzioni: geni coinvolti nel metabolismo glucidico e lipidico, nell’infiammazione e nello stress ossidativo, geni del RAAS, geni coinvolti nell’angiogenesi e nella definizione della struttura renale (5).
Clinicamente, la forma albuminurica si presenta con l’aumento dell’escrezione urinaria di albumina. La microalbuminuria, se non trattata, può peggiorare gradualmente, raggiungendo il range di macroalbuminuria e proteinuria con ESRD in circa 10 anni.
Nella forma non albuminurica, l’escrezione urinaria di albumina rimane, almeno inizialmente, entro il range di normalità. Al contrario, la filtrazione glomerulare si riduce gradualmente, sebbene raramente si giunga allo stadio di ESRD.
Le linee guida dell’American Diabetes Association (6) raccomandano che gli individui affetti da diabete vengano sottoposti a screening per nefropatia mediante valutazione della microalbuminuria entro 5 anni dalla diagnosi (DM1) o al momento della diagnosi (DM2), poi ogni anno. Lo screening può essere eseguito calcolando il rapporto albumina/creatinina (UACR) su un campione spot di urine (normale <30 mg/g, microalbuminuria tra 30 e 300 mg/g, macroalbuminuria >300 mg/g). Il filtrato glomerulare (eGFR) dovrebbe essere stimato partendo dalla creatinina sierica utilizzando una formula validata: l’equazione CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) è ad oggi consigliata (7).
Molto attiva è la ricerca di nuovi marcatori, più informativi, necessari per sviluppare strumenti prognostici migliori capaci di individuare l’intervenire e il progredire del danno renale e il declinare della funzione renale, marcatori o loro combinazioni che possano essere utilizzati in ambiente clinico (8).
La prevenzione si basa prevalentemente sul controllo della glicemia e dei valori pressori. Bassi valori di HbA1c sono associati a un minore il rischio di sviluppare microalbuminuria sia nel DM1 che nel DM2. Valori normali di pressione arteriosa riducono il rischio di sviluppare microalbuminuria, prevalentemente nel DM2.
Il trattamento della nefropatia diabetica dovrebbe essere multifattoriale e comprendere provvedimenti che riguardino sia modifiche dello stile di vita sia il trattamento di specifici fattori di rischio cardiovascolare, per ridurre il rischio di eventi (9). La malattia cardiovascolare, infatti, rappresenta la principale causa di mortalità e morbilità in questi pazienti.
Semplici modifiche dello stile di vita sono alla base della gestione della malattia renale: tra queste sicuramente l’abolizione del fumo di sigaretta, l’aumento dell’attività fisica e la riduzione del peso corporeo.
Per quanto riguarda la restrizione proteica con la dieta i dati sono ancora contraddittori: alcuni risultati sono stati ottenuti con una dieta a contenuto proteico molto basso, ma in questi casi la scarsa aderenza a lungo termine, i costi e il rischio di malnutrizione, potrebbero controbilanciare i potenziali benefici. Ad oggi in pazienti non dializzati viene raccomandata una dieta a normale contenuto proteico (0.8 g/kg/die).
Il controllo glicemico è uno degli elementi fondamentali in termini di nefroprotezione, così come dimostrato dai grandi trial. Tuttavia, controllare l’iperglicemia diventa difficile negli stadi avanzati di malattia renale a causa del rischio maggiore di ipoglicemia, dovuto a una combinazione di ridotta gluconeogenesi renale, ridotta clearance dei farmaci ipoglicemizzanti e inappetenza. Per questo, il target di HbA1c dovrebbe tenere conto di tale rischio nei pazienti con malattia renale grave. Tuttavia, nuove classi di farmaci che non espongono al rischio di ipoglicemia permettono oggi di raggiungere ottimi livelli glicemici in sicurezza, anche nella malattia renale avanzata.
Un altro aspetto importante è quello del controllo della pressione arteriosa che riveste un ruolo non solo nella prevenzione ma anche nel ridurre il rischio di progressione della nefropatia. Il target pressorio nei pazienti diabetici con malattia renale cronica è <130/80 mmHg. Come prima scelta, soprattutto in presenza di albuminuria, è raccomandato l’utilizzo degli ACE inibitori o dei bloccanti del recettore dell’Angiotensina (ARBs), eventualmente associati a un calcio-antagonista o a un diuretico, monitorando la funzione renale e la potassiemia. In individui con albuminuria, l’utilizzo di ACE inibitori o ARBs è raccomandato anche in caso di normotensione, poiché si è dimostrato efficace nel ritardare la progressione del danno renale.
Nella gestione di questi pazienti, inoltre, risulta fondamentale anche l’utilizzo di farmaci specifici per il controllo del rischio cardiovascolare (10). Basse dosi di aspirina dovrebbero essere iniziate in prevenzione primaria in tutti gli individui con nefropatia. È inoltre raccomandato l’utilizzo di farmaci in grado di ridurre i livelli di colesterolo LDL (statine o ezetimibe) in tutti i pazienti con più di 40 anni e nefropatia diabetica. L’obiettivo è ottenere livelli di LDL colesterolo <100 mg/dl o <70 mg/dl in pazienti ad elevato rischio.
Infine bisogna ricordare come gli ultimi studi di sicurezza cardiovascolare condotti con le nuove molecole ipoglicemizzanti (SGLT2 inibitori e GLP-1 analoghi) hanno dimostrato non solo superiorità in termini di protezione cardiovascolare rispetto al placebo, ma anche un effetto protettivo nei confronti della nefropatia, prevenendo sia la progressione della microalbuminuria che la riduzione del filtrato glomerulare.
In conclusione, nella gestione della malattia renale cronica, è consigliato rivolgersi a un medico esperto in nefropatia quando l’eziologia è incerta (per breve durata del diabete, assenza di retinopatia, marcata proteinuria o rapida progressione della malattia renale), se vi sono difficoltà nella gestione delle comorbilità, e comunque sempre quando il GFR è <30 ml/min/1.73 m2.

BIBLIOGRAFIA

1. Bakris GL. Recognition, pathogenesis and treatment of different stages of nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 2011; 86: 444-56.
2. Thorn LM, Gordin D, Harjutsalo V, Hägg S, Masar R, Saraheimo M, Tolonen N, Wadén J, Groop P-H, Forsblom CM on behalf of the FinnDiane Study Group. The Presence and Consequence of Nonalbuminuric Chronic Kidney Disease in Patients With Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2015; 38: 2128-33.
3. Lamacchia O, Viazzi F, Fioretto P, Mirijello A, Giorda C, Ceriello A, Russo G, Guida P, Pontremoli R, De Cosmo S. Normoalbuminuric kidney impairment in patients with T1DM: insights from annals initiative. Diabetol Metab Syndr 2018; 10: 60.
4. Penno G, Solini A, Bonora E, Fondelli C, Orsi E, Zerbini G, Trevisan R, Vedovato M, Gruden G, Cavalot F, Cignarelli M, Laviola L, Morano S, Nicolucci A, Pugliese G; Renal Insufficiency And Cardiovascular Events (RIACE) Study Group. Clinical significance of nonalbuminuric renal impairment in type 2 diabetes. J Hypertens. 2011; 29: 1802-9.
5. Wei L, Xiao Y, Li L, Xiong X, Han Y, Zhu X, Sun L. The susceptibility genes in diabetic nephropathy. Kidney Dis 2018; 4: 226-237.
6. ADA. Standards of Medical Care in Diabetes—2018. Diabetes Care 2018, 41, suppl 1.
7. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD: 2012 Update. Am J Kidney Dis. 2012; 60: 850-86.
8. Nowak N, Skupien J, Smiles AM, Yamanouchi M, Niewczas MA, Galecki AT, Duffin KL, Breyer MD, Pullen N, Bonventre JV, Krolewski AS. Markers of early progressive renal decline in type 2 diabetes suggest different implications for etiological studies and prognostic tests development. Kidney Int. 2018; 93: 1198-1206.
9. Vanholder R, Van Laecke S, Glorieux G, Verbeke F, Castillo-Rodriguez E, Ortiz A. Deleting Death and Dialysis: Conservative Care of Cardio-Vascular Risk and Kidney Function Loss in Chronic Kidney Disease (CKD). Toxins (Basel). 2018 Jun 12; 10 (6).
10. Jun M, Lv J, Perkovic V, Jardine MJ. Managing cardiovascular risk in people with chronic kidney disease: a review of the evidence from randomized controlled trials. Ther Adv Chronic Dis. 2011; 2: 265-78.